NK cells and systemic inflammation : compartmentalization and memory responses

par Orhan Rasid

Thèse de doctorat en Immunologie

Sous la direction de Jean-Marc Cavaillon.

Soutenue le 08-11-2016

à Sorbonne Paris Cité , dans le cadre de École doctorale Bio Sorbonne Paris Cité (Paris) , en partenariat avec Université Paris Descartes (1970-2019) (établissement de préparation) .

  • Titre traduit

    Cellules NK et inflammation systémique : compartimentalisation et réponse mémoire


  • Résumé

    L'inflammation systémique est une réaction qui implique l’ensemble de l’organisme suite une agression sévère, potentiellement mortelle, illustrée par le syndrome de réponse inflammatoire systémique (SIRS). De nombreux acteurs cellulaires et moléculaires contribuent au développement de cette cascade inflammatoire parmi lesquels les cellules NK jouent un rôle clé. Malgré l'accumulation de preuves sur l’existence de propriétés spécifiques à chaque organe en réponse à l'inflammation systémique, en termes de cellules NK, on sait peu de choses sur la dynamique compartimentalisée de l’activation des cellules NK pendant un SIRS. En outre, le statut immunitaire des cellules NK après la résolution d’un SIRS est également mal connu. Dans le présent travail, nous avons étudié les réponses des cellules NK provenant de différents organes en utilisant un modèle d’endotoxinémie murine. Nous avons caractérisé la réponse des cellules NK au sein de la rate, du poumon, de la moelle osseuse, de la cavité péritonéale, et dans la circulation. Nous avons trouvé que, malgré une dynamique similaire de la réponse dans les différents organes, les réponses des cellules NK sont compartimentalisées avec des seuils différent et spécifiques. A l’aide de transferts adoptifs, nous avons constaté que la réactivité des cellules NK spécifiques d'organes peut refléter le compartiment d’origine lors des phases initiales de l'inflammation. Cependant, les cellules NK ont la capacité de s’adapter rapidement à leur nouvel environnement et d'ajuster leurs niveaux de réponse à ceux des cellules NK résidentes. Ainsi, cette étude fournit une preuve de concept qui confirme la compartimentalisation de la réponse des cellules NK lors de l'inflammation systémique. Dans une deuxième partie, nous avons analysé le statut des cellules NK à différents moments après une endotoxinémie. Les réponses des cellules NK au sein d’une préparation de cellules de la rate sont fortement supprimées en réponse à une restimulation in vitro, 14 jours après l'endotoxinémie. Cependant, nous avons montré que la réactivité intrinsèque des cellules NK est en fait augmentée après l'injection d’endotoxine, aboutissant à des cellules NK présentant des caractéristiques de cellules NK mémoires. Des expériences de transfert adoptif ont confirmé les propriétés de mémoire des cellules NK après endotoxinémie. Nos résultats accroissent la connaissance concernant le rôle des cellules NK dans un contexte d'inflammation systémique, révélant des réponses compartimentalisés et l’induction d’une mémoire suite à l’endotoxinémie. L'observation selon laquelle les cellules NK développent des propriétés de mémoire après une inflammation systémique dans le contexte d'un environnement suppressif est d’une grande nouveauté et ce phénomène est rapporté pour la première fois.


  • Résumé

    Systemic inflammation is whole-body reaction to a triggering insult that often results in life threatening illness like systemic inflammatory response syndrome (SIRS). Contributing to the development of this inflammatory cascade are numerous cellular and molecular players, among which, NK cells have been shown to play a key role. Despite accumulating evidence on the organ-specific properties of both systemic inflammation and NK cells, little is known about the compartmentalized dynamics of NK cell activation during SIRS. Furthermore, the status of NK cells after the resolution of SIRS is also poorly characterized. In the present work, we investigated NK responses in different organs using a mouse model of endotoxinemia and characterized the compartmentalized response of spleen, lung, bone marrow, peritoneal and circulating NK cells. We found that despite similar dynamics of response in different organs, NK cells responses, are compartmentalized with seemingly specific thresholds of maximum activation. Using a series of adoptive transfers, we found that while organ-specific NK cell responsiveness can affect the initial phases of inflammation, these cells have the capacity to quickly adapt to a new environment and adjust their response levels to that of resident NK cells. Thus, this study provides proof of concept data on the compartmentalization of the NK cell responses during systemic inflammation. In a second part, we assessed the status of NK cells at different times after endotoxemia. NK cells responses in the context of whole spleen preparations were severely suppressed in response to in vitro restimulation at 14 days after endotoxemia. However, intrinsic NK cell responsiveness was increased after endotoxemia, showing characteristics of NK cell memory. Adoptive transfer experiments confirmed memory properties of NK cells after endotoxemia. Overall, these results expand on the role of NK cells in the context of systemic inflammation revealing compartmentalized responses during and memory properties following endotoxemia. The observation that NK cells develop memory properties after systemic inflammation in the context of a suppressive environment is of the highest novelty and the first one to report such a phenomenon.

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