Identification des évènements génétiques impliqués dans la transformation maligne de la neurofibromatose de type 1

par Armelle Luscan

Thèse de doctorat en Génétique

Sous la direction de Michel Vidaud et de Raphaël Margueron.

Soutenue le 03-10-2016

à Sorbonne Paris Cité , dans le cadre de École doctorale Bio Sorbonne Paris Cité (Paris) , en partenariat avec Université Paris Descartes (1970-2019) (établissement de préparation) et de Génétique- physiopathologie et approches thérapeutiques des maladies héréditaires du système nerveux (laboratoire) .

Le président du jury était Marc-Henri Stern.

Le jury était composé de Michel Vidaud, Raphaël Margueron, Marc-Henri Stern, Thierry Frébourg, Olivier Bernard, Pierre Wolkenstein.

Les rapporteurs étaient Thierry Frébourg, Olivier Bernard.


  • Résumé

    La neurofibromatose de type 1 (NF1) est un syndrome de prédisposition tumorale causée par une mutation perte-de-fonction du gène suppresseur de tumeurs NF1. Près de la moitié des patients atteints de NF1 développent un type de tumeurs bénignes des gaines des nerfs périphériques appelés neurofibromes plexiformes. Ces tumeurs sont majoritairement constituées de cellules de Schwann présentant une inactivation somatique du deuxième allèle NF1. Les neurofibromes plexiformes peuvent se transformer en tumeurs malignes dénommées MPNST (Malignant Peripheral Nerve Sheath Tumor) qui sont des sarcomes extrêmement agressifs, résistants aux thérapies actuelles et représentant la première cause de mortalité des patients NF1. A ce jour, les acteurs à l’origine de cette transformation maligne ne sont pas clairement établis. Leur identification représente donc un enjeu majeur pour une prise en charge appropriée des patients et le développement de nouvelles molécules thérapeutiques. Dans ce contexte, le travail mené au cours de ma thèse a eu pour objectifs la recherche et la caractérisation de nouvelles voies de signalisations impliquées dans la tumorigenèse NF1. D’une part, une approche orientée par les travaux antérieurs au laboratoire a permis de montrer l’implication de la voie WNT dans la tumorigenèse NF1. D’autre part, une approche génomique plus large a conduit à la mise en évidence de l’inactivation du répresseur transcriptionnel PRC2 (Polycomb Repressive Complex 2) dans près de la moitié des MPNST. La génération de modèles cellulaires in vitro a facilité l’exploration des gènes surexprimés lors de la perte de fonction du PRC2. Elle a également permis d’entreprendre un crible lentiCRISPR pan-génomique à la recherche des gènes essentiels à la survie des cellules tumorales mutées pour le PRC2.

  • Titre traduit

    Identification of genetics events involved in malignant transformation in neurofibromatosis type 1


  • Résumé

    Neurofibromatosis type 1 (NF1) is a tumor predisposition syndrome caused by loss-offunction mutations in the NF1 tumor suppressor gene. Almost half of NF1 patients develop a specific type of benign peripheral nerve sheath tumor called plexiform neurofibromas. These tumors are mainly composed of Schwann cells in which the second NF1 allele is inactivated. Plexiform neurofibromas can give rise to malignant tumors called MPNST that are extremely aggressive sarcomas, resistant to therapy and which represents the first cause of early demise of NF1 patients. The molecular mechanisms underlying this malignant transformation remain enigmatic. Their identification is crucial for appropriate management of NF1 patients and development of new therapies. The goal of my PhD was to identify and characterize new signaling pathways involved in NF1 tumorigenesis. On the one hand, we highlighted the involvement of WNT pathway in NF1 tumorigenesis. On the other hand, a larger genomic approach led to the identification of the transcriptional repressor PRC2 (Polycomb Repressive Complex 2) inactivation in almost half of MPNST. We have generated various cell models, which facilitated the exploration of genes aberrantly expressed consequently to PRC2 loss-offunction. These models also allowed performing a pan-genomic lentiCRISPR screen searching for essential genes for PRC2-mutated tumor cells survival.


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