Analyse d’un nouveau modèle transgénique murin d’Alzheimer à début tardif basé sur la surexpression de BIN1 et induisant des endophénotypes précliniques de la maladie

par Rachel Daudin

Thèse de doctorat en Neurosciences

Sous la direction de Michel Simonneau.

Soutenue le 23-06-2016

à Sorbonne Paris Cité , dans le cadre de École doctorale Cerveau, cognition, comportement (Paris) , en partenariat avec Université Paris Descartes (établissement de préparation) et de Centre de Psychiatrie et Neurosciences / CPN (laboratoire) .

Le président du jury était Thierry Galli.

Le jury était composé de Michel Simonneau, Thierry Galli, Nathalie Cartier, Luc Buée, Ronald Melki, Jean-Christophe Rain.

Les rapporteurs étaient Nathalie Cartier, Luc Buée.


  • Résumé

    La Maladie d’Alzheimer Sporadique (MAS) est à ce jour la cause majoritaire de démence à travers le monde. Cette pathologie est aujourd’hui une question de santé publique avec des conséquences économiques et sociales du fait du vieillissement de la population et du coût de la prise en charge des patients. Les études visant à élucider les mécanismes moléculaires de cette maladie se basent pourtant majoritairement sur des modèles animaux de la forme familiale, qui ne représente que 2% des cas de Maladie d’Alzheimer. La première partie de cette thèse de doctorat a eu pour objectif d’explorer de nouvelles voies de signalisation neuronales pouvant être impliquées dans la MAS. Elle a permis l’identification de nouveaux partenaires synaptiques de la protéine BIN1, dont le gène représente le second locus de susceptibilité pour la MAS après APOE. Dans un second temps, les travaux de cette thèse ont consisté en la caractérisation d’un nouveau modèle murin de cette maladie, après les modèles APOE : une souris mimant la surexpression du gène BIN1 mise en évidence chez les patients. Il a été possible d’inclure la protéine BIN1 dans un interactome synaptique impliqué dans la régulation de deux marqueurs majeurs de la physiopathologie de la MAS : la morphologie des épines dendritiques et la régulation du peptide amyloïde β, et de les relier à une atteinte du cortex entorhinal latéral, la première structure impactée chez les patients. Au total, cette thèse a permis de mettre en évidence des voies de signalisation impliquées dans les phases pré-symptomatiques de la maladie. Ces voies de signalisation sont des cibles thérapeutiques potentielles pour le traitement de la Maladie d’Alzheimer Sporadique.

  • Titre traduit

    Analysis of a new transgenic murine Alzheimer model


  • Résumé

    Late-onset Alzheimer’s Disease (LOAD) is the most common form of dementia and one of the most challenging disease of modern society. Although familial Alzheimer’s Disease (FAD) only account for 2% of the cases, research on the molecular basis of this pathology has mostly been performed on animal models of FAD. The first objective of this doctoral thesis was to identify new pathways involved in LOAD physiopathology. New synaptic partners of BIN1, the second most associated locus with LOAD after APOE, have been characterized. The second objective of this thesis was to study a new mouse model of LOAD, after APOE models: a mouse mimicking the overexpression of BIN1 found in patients. Together, the results place BIN1 in a synaptic interactome involved in the regulation of two major hallmarks of LOAD: dendritic spine morphology and amyloid β peptide regulation. They also link BIN1 with an alteration of the Lateral Entorhinal Cortex, which is the first brain structure affected in patients. Altogether, this doctoral thesis gives new insights on molecular pathways involved in early pathologic features of LOAD, at early presymptomatic stages of the disease, attainable by new therapeutic strategies.

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