Synthèse et évaluation biologique d'inhibiteurs de STAT5 dans le traitement des leucémies myéloïdes

par Ludovic Juen

Thèse de doctorat en Chimie organique

Sous la direction de Marie-Claude Viaud-Massuard et de Gildas Prie.

Soutenue le 16-12-2016

à Tours , dans le cadre de École doctorale Santé, Sciences Biologiques et Chimie du Vivant (Centre-Val de Loire) , en partenariat avec SST/12/EA 6306 - IMT Innovation Moléculaire et Thérapeutique (équipe de recherche) .

Le président du jury était Valérie Thiéry.

Le jury était composé de Fabrice Gouilleux, Stéphane Prost.

Les rapporteurs étaient Thierry Besson, Pascale Moreau.


  • Résumé

    Les leucémies, syndromes myéloprolifératifs et myelodysplasiques sont la première cause de cancer chez l’enfant de moins de 15 ans. Les facteurs de transcription STAT5 ont un rôle indispensable dans la genèse et le maintien des leucémies. L’inhibition de STAT5 contribuerait à diminuer la survie, l’auto-renouvellement et la quiescence des cellules leucémiques ainsi que leur résistance potentielle aux agents anti-cancéreux. Suite à un précédent criblage de notre chimiothèque, un dérivé comprenant un noyau 4,4-diméthyl-1,2,3,4-tétrahydroquinoléine lié à un indole par une chaine éthoxy, a été identifié comme inhibiteur de la phosphorylation de STAT5. Dans ce contexte, nous avons optimisé la synthèse du bicycle et réalisé une étude de pharmacomodulation donnant ainsi 31 nouveaux inhibiteurs potentiels. Un des composés obtenus réduit la viabilité de lignées modèles de leucémie myéloïde chronique et aigüe avec des CE50 de 3 à 9 µM. Ce « lead » inhibe sélectivement la phosphorylation de STAT5.

  • Titre traduit

    Targeting STAT5 proteins in myeloid leukemias : chemical inhibitors synthesis and pharmacological evaluation


  • Résumé

    Leukemias, myeloproliferative and myelodysplastic syndromes are the leading cause of cancer in children under 15 years. STAT5 transcription factors have a key role in the genesis and maintenance of leukemia. The inhibition of STAT5 could decrease survival, self-renewal and quiescence of leukemic cells and their potential resistance to anti-cancer agents. After a previous screening of our chemical library, a derivative comprising a 4,4-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline core linked to an indole by an ethoxy chain, was identified as an inhibitor of STAT5 phosphorylation. In this context, we have optimized the synthesis of the biheterocyclic scaffold and carried out pharmacomodulation studies yielding 31 new potential inhibitors. One of these new compounds reduced viability of chronic and acute myeloid leukemia cell lines with EC50 from 3 to 9 µM. This new lead selectively inhibits STAT5 phosphorylation.


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