Rôle des récepteurs PAR1 dans la fonction vésicale : analyses physiopathologiques et pharmacologiques d'un candidat médicament

Role of PAR1 receptors in bladder function : pathophysiological and pharmacological analysis of a drug candidate

• Auteur / Autrice : Nicolas Monjotin
• Direction : Nathalie Vergnolle
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Pharmacologie
• Date : Soutenance le 07/10/2016
• Etablissement(s) : Toulouse 3
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie Santé Biotechnologies (Toulouse)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Récepteurs PPAR

Vessie -- Maladies

Cystite interstitielle

Mots clés libres

Cystite interstielle

Syndrome de la vessie douloureuse

F16357

Télémétrie

Urodynamie

Douleur pelvienne

Inflammation vésicale

Résumé

En conditions physiologiques, le rôle de la vessie consiste en la continence et à l'évacuation de l'urine à des moments socialement convenables. La Cystite Interstitielle (CI) est une pathologie à l'étiologie méconnue entrainant une perturbation de ces fonctions vésicales, une inflammation vésicale importante, associée à une douleur pelvienne intense impactant gravement la qualité de vie des patient(e)s. Cette pathologie ne bénéficiant d'aucun traitement curatif approuvé, la communauté scientifique et médicale s'y intéresse particulièrement afin de proposer des stratégies de traitement, à ce jour, essentiellement basées sur une prise en charge de la symptomatologie. Dans cette optique, notre approche consiste à évaluer les effets d'une modulation des récepteurs PAR1 (Protease-Activated Receptors 1) sur la physiopathologie de la CI. Les PARs représentent une classe unique de récepteurs qui s'auto-activent par clivage de la partie N-terminale extracellulaire entrainant une activation de la protéine G associée. Les voies de signalisation et les propriétés des récepteurs PAR1 n'ont pas été évaluées de façon exhaustive dans la sphère urinaire mais leur implication dans l'inflammation vésicale a été décrite. Cependant, l'évaluation de leurs effets sur la fonction vésicale et l'impact sur l'appareil urinaire bas ne sont pas établis. L'objectif de cette thèse est donc de caractériser l'expression et le rôle des récepteurs PAR1 sur la fonction et la douleur vésicale dans des conditions physiologiques et pathologiques. Pour cela, nous avons développé des modèles animaux permettant d'évaluer les dysfonctions vésicales en intégrant la dimension sensorielle de la pathologie. Nos travaux démontrent une présence limitée des récepteurs PAR1, uniquement au niveau de l'urothélium, en conditions physiologiques et une surexpression importante lors de la CI. Cette surexpression est corrélée in vivo, à la fois à une augmentation de la contractilité vésicale, de la dégradation des paramètres urodynamiques et de la sensation douloureuse. Enfin, nous avons aussi démontré qu'un blocage de ces récepteurs par l'administration locale d'un antagoniste sélectif des récepteurs PAR1 (F16357) limitait les dommages inhérents à la CI et conduisait à une amélioration significative des paramètres urodynamiques et de la sensation vésicale. La modulation des récepteurs PAR1 pourrait donc constituer une stratégie thérapeutique intéressante dans le traitement de la CI et ainsi combler le besoin médical non satisfait.

In physiological conditions, the main roles of the urinary bladder are storage of urine and voiding at socially convenient moments. Interstitial Cystitis (IC) is a pathology for whiche the aetiology is not completely defined. It is characterized by pelvic pain, inflammation and detrusor dysfunction. These symptoms seriously affect patients' quality of life and, at the present time, there is no effective treatment for IC. Today, treatment strategy is based only on management of symptoms and clinicians and scientists are trying to found new therapeutic options. In keeping with this, our approach consists in the evaluation of the effect of PAR1 (Protease Activated Receptors 1) modulation on IC physiopathology. PARs are a unique class of receptors that carry their own ligands tethered to the receptor complex. The protease cleaves the N-terminal part and allows receptor self-activation and signal transduction from a G protein. Signaling pathways and PAR1 properties have not yet been well studied in the urinary field but it has already been demonstrated that PAR1 is involved in bladder inflammation. Nevertheless, effect of PAR1 on bladder function and sensation in IC conditions has yet to be established. The aim of this thesis is to characterize the expression of PAR1 in the bladder and its role in bladder function and sensation in physiological and pathological conditions. We developped animal models allowing an evaluation of bladder dysfunctions taking into account the bladder pain component present in IC. Our experiments demonstrate that, in physiological conditions, PAR1 is slightly present in the rat bladder, only in the urothelium, but its expression increases dramatically in IC conditions. This increase of PAR1 is correlated in vivo with an increase in bladder contractility, a deterioration of urodynamic parameters and bladder pain sensation. Finally, we demonstrated that a selective PAR1 antagonist (namely F16357) limits IC-induced bladder damages and significantly improved urodynamic parameters and bladder sensation. PAR1 modulation could be an interresting therapeuthic strategy for the treatment of IC.