Etude de la dynamique structurale du domaine de liaison au ligand de RXRα et implication de la phosphorylation dans la transcription

par Jérôme Eberhardt

Thèse de doctorat en Biophysique et biologie structurale

Sous la direction de Roland Stote et de Annick Dejaegere.

Le président du jury était Esther Kellenberger.

Le jury était composé de Roland Stote, Annick Dejaegere, Esther Kellenberger, Catherine Etchebest, Patrick Senet, Gilles Labesse.

Les rapporteurs étaient Catherine Etchebest, Patrick Senet.


  • Résumé

    De nombreuses études révèlent que le domaine de liaison au ligand de RXRα est très dynamique, même en présence d'un ligand agoniste. Nous avons utilisé les données expérimentales (HDX, RMN et X-ray) disponibles sur ce domaine pour mettre en place un protocole, basé sur la dynamique moléculaire accélérée, permettant d'explorer efficacement la dynamique conformationnelle du domaine de liaison au ligand de RXRα et de valider les ensembles conformationnels obtenus. Ce protocole a été appliqué pour analyser l'influence de la phosphorylation pSer260, située à proximité de la surface d'interaction avec les protéines coactivatrice et impliquée dans le développement de carcinomes hépatocellulaires, sur la structure de ce domaine et sa dynamique. Parallèlement, une méthode de réduction de la dimensionnalité a été développé afin d'analyser de longues trajectoires de dynamique moléculaire. Ainsi grâce à cette méthode, nous avons pu identifier plusieurs nouvelles conformations alternative stables du domaine de liaison au ligand de RXRα.

  • Titre traduit

    Structural dynamics of the ligand binding domain of RXRα and implication of phosphorylation in transcription


  • Résumé

    Many studies reveal that the ligand binding domain of RXRα is very dynamic, still even in a presence of an agonist ligand. Therefore, the availability of experimental data (HDX, NMR and X-ray) on the domain was used as a leverage in order to set up a protocol, based on accelerated molecular dynamics, to explore its conformational dynamic and to validate it. This protocol was applied to understand the influence of the pSer260 phosphorylation, closed to the binding surface of coactivator proteins and implied in the hepatocellular carcinoma growth, on its structure and its dynamic. At the same time, a dimensional reduction method was developed to analyse long molecular dynamic trajectories. Thus, with this approach, we identified a couple of new alternative and stable conformations of the ligand binding domain of RXRα.


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