Etudes des effets cardio-métaboliques d'une aminopyrroline sympatho-inhibitrice dans un modèle de syndrome métabolique chez le primate non humain : mise en évidence des mécanismes d’action impliqués

par Maud Weiss

Thèse de doctorat en Pharmacologie cardiovasculaire

Sous la direction de Nathalie Niederhoffer et de Pascal Bousquet.

Soutenue le 30-09-2016

à Strasbourg , dans le cadre de École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....) , en partenariat avec Laboratoire de pharmacologie et toxicologie neurocardiovasculaire (Strasbourg) (laboratoire) .

Le président du jury était Céline Demougeot.

Le jury était composé de Nathalie Niederhoffer, Pascal Bousquet, Céline Demougeot, Atul Pathak, Séverine Sigrist, Lyne Fellmann.

Les rapporteurs étaient Céline Demougeot, Atul Pathak.

mots clés

• Syndrome métabolique
• Système nerveux sympathique
• Aminopyrrolines
• Adiponectine
• Pharmacologie cardiovasculaire
• Syndrome métabolique
• Insulinorésistance
• Système nerveux autonome -- Inhibiteurs
• Syndrome métabolique X -- Dissertations universitaires

Résumé

Le syndrome métabolique (SMet) est caractérisé par la conjonction de troubles cardiovasculaires et métaboliques. Une hyperactivité du système nerveux sympathique pourrait être impliquée dans le développement du SMet. Les récepteurs I1 des imidazolines (RI1) identifiés par notre équipe ont une action sympatho-inhibitrice et représentent donc une cible de choix pour le développement de nouveaux médicaments. Dans notre laboratoire, des études de pharmaco-chimie ont permis de synthétiser une série d’aminopyrrolines sélectives des RI1. Des études préliminaires nous ont permis de sélectionner un chef de file, le LNP599, qui diminue la pression artérielle et induit des effets métaboliques bénéfiques. Des effets périphériques additionnels liés à l’adiponectine ont également été remarqués. Le premier objectif de ma thèse a consisté au développement d’un modèle original de SMet chez le ouistiti pour y tester l’intérêt thérapeutique du LNP599. Le second objectif fut d’étudier les effets périphériques potentiels des ligands RI1. Ces études ont été menées chez le rat âgé, un modèle d’insulino-résistance modérée, et sur les cellules hépatocytaires HepG2.

mots clés

• Metabolic syndrome
• Sympathetic nervous system
• Aminopyrrolines
• Adiponectin

Titre traduit

Cardiovascular and metabolic beneficial effects of an aminopyrroline for imidazoline type 1 receptor in a primate model of metabolic syndrome : study of the involved mechanismes

Résumé

Metabolic syndrome (MetS) can be defined as a combination of cardiovascular and metabolic disorders. Sympathetic nervous system overactivity may be involved in the development of MetS. I1 imidazoline receptors (I1R), identified by our team, have a sympatho-inhibitory action and therefore, represent a target for developing new drugs. In our laboratory, pharmaco-chemical studies led to the synthesis of I1R selectives aminopyrrolines. Preliminary studies allowed us to select a leader, the LNP599, which lowers blood pressure and induces beneficial metabolic effects. Additional peripheral effects related to adiponectin were also noted. The first aim of my thesis consisted in the development of an original model of MetS in marmoset in order to test the therapeutic benefit of LNP599. The second objective was to study the potential effects of peripheral I1R ligands. These studies were conducted in elderly rats, a model of moderate insulin resistance, and in the HepG2 cells.