Characterization of novel mitochondrial modulators for the development of neuroprotective strategies

par Imane Lejri

Thèse de doctorat en Neurosciences

Sous la direction de Guy Ayikoe Mensah-Nyagan et de Anne Eckert.

Le président du jury était André Dufour.

Les rapporteurs étaient Matthias Kirsch, Andreas Papassotiropoulos.

  • Titre traduit

    Caractérisation de nouveaux modulateurs mitochondriaux pour le développement de stratégies neuroprotectrices


  • Résumé

    Ce travail de thèse a permis la caractérisation de deux familles de modulateurs mitochondriaux: les analogues de l’alloprégnanolone et les nouveaux ligands synthétiques de la protéine de translocation mitochondriale ou translocator protein (TSPO) impliquée dans la neurostéroidogenèse. Nos résultats clés ont montré que: i) in vitro, BR297, un analogue de l'alloprégnanolone atténue les déficits bioénergétiques liés à la maladie d'Alzheimer et présente un effet protecteur contre le stress oxydatif, en réduisant les espèces réactives de l'oxygène et la mort dans un modèle cellulaire de la maladie d'Alzheimer, avec une plus grande efficacité comparé à l’allopregnanolone; ii) in vivo, premièrement l’effet protecteur de BR297 a été confirmé dans un modèle de souris transgénique de la maladie d’Alzheimer en atténuant les déficits mitochondriaux,puis deuxièmement, BR297 et BR351 ont démontré des effets neuroprotecteurs sur les dysfonctionnements mitochondriaux liés à l'âge par l'amélioration de bioénergétique cellulaire et des activités des complexes mitochondriaux; et iii) in vitro, les ligands TSPO représentent des molécules prometteuses qui sont capables d'augmenter bioénergétique cellulaire avec des effets comparable ou plus important que des molécules de référence dans un modèle cellulaire de la maladie d'Alzheimer.


  • Résumé

    This PhD work allowed the characterization of two families of mitochondrial modulators: novel analogues of allopregnanolone, and novel synthetic ligands of translocator protein (TSPO) implicated in the neurosteroidogenesis. Our key findings showed that: i) in vitro, BR297, an analog of allopregnanolone alleviated Alzheimer’s disease-related bioenergetics deficits and exhibited protective effects against oxidative stress by reducing reactive oxygen species and decreasing death in a cellular model of Alzheimer’s disease,with a higher effectiveness compared to allopregnanolone; ii) in vivo, firstly the protective effect of BR297 was confirmed in the transgenic Tg2576 mouse model by alleviating the mitochondrial deficits, secondly BR297and another analog BR351 demonstrated neuroprotective effects on age-related mitochondrial dysfunctions via enhancement of cellular bioenergetics and complex activities; and iii) in vitro, TSPO ligands represent promising molecules which are able to increase cellular bioenergetics with similar/ or higher effects compared to different reference molecules in a cellular model of Alzheimer’s disease.


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