Troncation conditionnelle de la protéine FUS chez la souris : un nouveau modèle animal du continuum sclérose latérale amyotrophique/démence fronto-temporale

par Jelena Scekic-Zahirovic

Thèse de doctorat en Neurosciences

Sous la direction de Luc Dupuis, Marlene Bartos et de Pico Caroni.

Le président du jury était Jamel Chelly.

Le jury était composé de Luc Dupuis, Marlene Bartos, Pico Caroni, Jamel Chelly, Luc Buée, Manuela Neumann.

Les rapporteurs étaient Luc Buée, Manuela Neumann.


  • Résumé

    La sclérose latérale amyotrophique (SLA) et la démence fronto-temporale (DFT) sont deux maladies qui constituent un continuum clinico-pathologique. La mutation de FUS, une protéine nucléaire à fonctions multiples, provoque des cas familaux de SLA, et ces mutations provoquent une redistribution sub-cellulaire de FUS, du noyau vers le cytoplasme. Certains cas de DFT présentent une telles distribution anormale en l’absence de mutations de FUS. Il n’est pas connu si la maladie est provoquée par une perte de la fonction nucléaire de FUS et/ou un gain de fonction cytoplasmique.Nous avons généré et caractérisé une lignée de souris exprimant une forme cytoplasmique de FUS (Fus-ΔNLS). La localisation exclusive de FUS dans le cytoplasme provoque la mort des motoneurones via un gain de fonction dans les motoneurones eux-mêmes. Une localisation cytoplasmique partielle de FUS est suffisante pour développer un phénotype de la SLA et de DFT. Les mécanismes élucidés permettront de comprendre les bases des SLA/DFT.

  • Titre traduit

    Conditional truncation of the FUS protein in mice : a new animal model of the ALS/FTD continuum


  • Résumé

    Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) and Frontotemporal dementia (FTLD) are now considered as a unique clinicopathological spectrum referred to as ALS/FTLD. Cytoplasmic aggregation of the physiologically nuclear FUS protein is a hallmark feature of a subset of ALS/FTLD. It remains unknonwn whether the critical pathogenic event relies on a loss of FUS normal nuclear functions, a toxic gain of function of FUS in the cytoplasm, or a combination of both.To answer this question we have generated a conditional mouse model expressing truncated FUS without nuclear localization signal - FusΔNLS. Our data showed that complete cytoplasmic mislocalization of truncated FUS protein within spinal motor neurons is a major determinant of motor neuron degeneration via toxic gain of function. A partial mislocalization of truncated FUS protein was sufficient to trigger key features of ALS and of FTLD.These studies allowed the elucidation of mechanisms underlying FUS role in ALS/FTLD, and will hopefully lead to development of therapies for these devastating diseases.



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