Towards the synthesis of novel heterocyclic agrophores bearing emergent fluorinated substituents

par Étienne Schmitt

Thèse de doctorat en Chimie

Sous la direction de Frédéric Leroux.

Soutenue le 19-12-2016

à Strasbourg , dans le cadre de École doctorale Sciences chimiques (Strasbourg ; 1995-....) , en partenariat avec Laboratoire de chimie moléculaire (Strasbourg) (laboratoire) .

Le président du jury était Jean Philippe Goddard.

Le jury était composé de Sergii Pazenok, Jean-Pierre Vors.

Les rapporteurs étaient Thierry Billard, Emmanuel Magnier.

  • Titre traduit

    Vers la synthèse de nouveaux agrophores hétérocycliques comportant des groupes fluorés émergents


  • Résumé

    Durant ce doctorat en collaboration avec Bayer CropScience, une famille de réactifs appelés Réactifs de type Fluoroalkyl Amines (ou FARs) a été étudiée (spécialement le TFEDMA) pour réaliser ’introduction de groupes fluorés émergents (EFSs). Après une activation à l’aide d’un acide de Lewis, les sels de fluoro-iminium obtenus ont été utilisés pour la difluoroacylation d’arenes et hétéroarènes riches en électrons, ou la synthèse efficace et régiosélective de pyrazoles et d’isoxazoles possédant un groupe -CHF2 à partir d’éthers vinyliques et apparentés, d’éthers d’énol silylés ou de composés CH-acides. Un nouveau FAR a été développé permettant l’introduction du groupe -CHFOCF3 sur des pyrazoles. La synthèse de nouveaux 3,5-bis(fluoroalkyl)-NH-pyrazoles a été réalisée à partir d’azines fluorées et de FARs. Une méthode régiosélective de synthèse de 3,5-bis(fluoroalkyl)-pyrazoles avec une vaste diversité structurale accessible a ensuite été développée à l’aide de cétimines fluorées, d’hydrazines et de FARs. La synthèse de bis(fluoroalkyl)pyrimidines a été développée à partir d’acétoacétates fluorés, d’amidines et de FARs. Trois produits de réarrangement de type cyclobutène hautement fonctionnalisés ont été préparés. La synthèse de pyrazoles et d’isoxazoles substitués par des groupes -CHF2 et -OCF3 a été réalisée similairement, et un exemple difficile d’acide pyrazole-3-carboxylique contenant ces deux substituants a été préparé. Le concept de FAR vinylogue a été illustré avec la préparation de l’acide 4-perfluoropropylnicotinique à partir d’iodure de perfluoropropyle.


  • Résumé

    During this 3-year PhD project in collaboration with Bayer CropScience, a family of fluorinating reagents (Fluoroalkyl Amino Reagents, FARs) was extensively studied (especially TFEDMA), and was used for various applications implying fluoro iminium salts after Lewis acid activation. The difluoroacylation of electron-rich arenes and heteroarenes was developed. The synthesis of difluoromethylated pyrazoles and isoxazoles was achieved from vinyl ethers and analogues, silyl enol ethers or CH-acidic substrates. A new FAR was developed for the facile introduction of -CHFOCF3 group. A first method was developed allowing for the first access to 3,5-bis(fluoroalkyl)-NH-pyrazoles using fluorinated azines and FARs. The regioselective synthesis of 3,5-bis(fluoroalkyl)pyrazoles with tunable regioselectivity and broad substitution scope was developed using fluorinated ketimines, hydrazines and FARs. The synthesis of bis(fluoroalkyl)pyrimidine carboxylates was successfully achieved from fluorinated acetoacetates, amidines and FARs. Three highly functionalized cyclobutene products formed by rearrangement were isolated and characterised by crystallography. The syntheses of pyrazoles and isoxazoles bearing trifluoromethoxy and difluoromethyl motifs were developed from α-trifluoromethoxy-aryl-ketones, hydrazines and FARs, and a challenging pyrazole carboxylic acid bearing both substituents was synthesized. The concept of vinylogous FAR was exemplified with the synthesis of 4-perfluoropropylnicotinic acid from perfluoropropyl iodide.



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