Design, synthesis and biological evaluation of new polyamine derivatives as antikinetoplastid agents

par Elodie Jagu

Thèse de doctorat en Chimie

Sous la direction de Philippe Loiseau et de Casimir Blonsky.

  • Titre traduit

    Synthèse et évaluation biologique de dérivés polyamines en tant qu’agents antikinétoplastidés


  • Résumé

    Ce projet d’interface Chimie/Biologie repose sur les expertises complémentaires de deux équipes. Il concerne la conception et le développement d’inhibiteurs dirigés contre les Kinétoplastidés (trypanosomes, leishmanies). Il est en effet urgent de développer de nouvelles stratégies thérapeutiques pour répondre à la chimiorésistance et à la toxicité des médicaments actuellement utilisés contre ces parasites. Le métabolisme et le transport des polyamines étant essentiel chez les parasites, ils constituent des cibles thérapeutiques d’intérêt contre les Kinétoplastidés. Le projet intègre la synthèse de nouveaux dérivés polyamines spécifiques des parasites, l’évaluation sur des modèles in vitro de leishmaniose et de trypanosomose africaine, ainsi qu’une évaluation sur trypanothione réductase. La mise au point d’une méthode de quantification du transport de polyamine a également été initiée. Cinquante-quatre composés, répartis en trois séries chimiques, ont été synthétisés et évalués. Un grand nombre d’entre eux présentent des activités antiparasitaires de l’ordre du micromolaire et des évaluations in vivo sont actuellement en cours avec le composé le plus prometteur.


  • Résumé

    This project is at the interface of chemistry and biology and relies on the expertise of two different teams. This thesis involves the design and development of inhibitors directed against Kinetoplastids. It is urgent to develop new therapeutic strategies to respond to drug resistance and toxicity of currently used drugs against these parasites. Polyamine metabolism and transporter have been demonstrated as essential for parasite growth. Therefore, these systems are potential drug targets for development of antikinetoplastid compounds. We chose to synthesize polyamine derivatives and evaluate their biological activity against Kinetoplatids. Fifty-four compounds, divided into three chemical series, have been synthesized and evaluated. Many have shown a micromolar biological activity in vitro against parasite. In vivo evaluation is foreseen for the most promising derivative.



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