Caractérisation fonctionnelle d’un nouveau variant d’histone impliqué dans la sénescence des cellules humaines induite par des dommages persistants à l’ADN, et son rôle potentiel comme biomarqueur de stress lors du vieillissement

par Clément Coudereau

Thèse de doctorat en Sciences de la vie et de la santé

Sous la direction de Carl Mann.

Le président du jury était Corinne Abbadie.

Le jury était composé de Carl Mann, Corinne Abbadie, Christian Bronner, Daan Noordermeer.

Les rapporteurs étaient Corinne Abbadie, Christian Bronner.


  • Résumé

    La sénescence cellulaire est une réponse à un stress des cellules de mammifères se caractérisant entre autres par un arrêt durable du cycle cellulaire, la production d’un sécrétome particulier (SASP) et un remaniement de la chromatine. Celle-ci peut être déclenchée par des stress génotoxiques, l’activation d’oncogènes ou un raccourcissement trop important des télomères. Des analyses en spectrométrie de masse ont permis de mettre en évidence l’accumulation d’un variant d’histone dans le cas de sénescence cellulaire induite par des dommages à l’ADN. Ce variant, nommé H2A.J, représente 1% de la quantité totale d’histones H2A mais atteint près de 20% en sénescence longue durée. Cette thèse se concentre sur l’étude de la fonction de cette protéine H2A.J qui semblerait impliquer dans l’activation transcriptionnelle du SASP. Afin d'étudier le rôle de cette protéine, j'utilise des lignées stables de fibroblastes humains exprimant ou non un shARN ciblant le gène de H2A.J et je cherche à mettre en évidence des différences entre ces lignées. Du fait de son accumulation lié à l’activation des voies de réparation des dommages à l’ADN, ce variant présente un potentiel comme biomarqueur du vieillissement in vivo. A ce jour, aucun biomarqueur spécifique de cet état n’a été identifié. Enfin, L’expression constitutive du gène codant pour cette protéine suggère une régulation post-transcriptionnelle de sa déposition. L’un des objectifs du projet est de mettre en évidence les voies de régulation permettant l’accumulation dans la chromatine de H2A.J.

  • Titre traduit

    Functional characterization of a novel histone variant implicated in the senescence of human cells induced by persistent DNA damage, and its potential role as a stress biomarker during aging


  • Résumé

    In mammalian cells, cellular senescence has been defined as a stress response. It is characterized by a stable cell cycle arrest, morphological transformation, a secretion of pro-inflammatory factors termed the SASP (senescence associated secretory phenotype) and the alteration of the chromatin structure. Originally, telomere loss or dysfunction was shown to trigger the onset of senescence. However, the senescence state can also result from inadequate culture conditions, oncogene induction or genotoxic stresses. Work in the lab focuses on mechanisms governing the onset and maintenance of senescence and on the search for new markers of senescence. We have recently identified chromatin modifications and epigenetic regulations during cellular senescence, such as post-translational modifications of histones and changes in the histone variants composition of nucleosomes. Mass spectrometry revealed the accumulation of a specific histone variant in DNA-damage induced senescence. This variant, H2A.J, makes up to 1% of the H2A histone content during proliferation, but reaches 20% of H2A species during deep senescence. The goal of my thesis work was to determine the function of this histone variant. We produced stable human fibroblast cell lines expressing shRNAs silencing the H2A.J gene. Microarray and RNA-sequencing analyses have shown that H2AJ-depleted fibroblasts have an altered transcriptome. In particular, such cells show a greatly delayed derepression in senescence of several SASP genes coding for some key cytokines and chemokines. This result indicates that accumulation of H2A.J in senescence is important for efficient expression of the SASP phenotype. Finally, the accumulation of senescent cells in aged tissues has often been inferred using surrogate markers (DNA damage, SA-B-Galactosidase, etc.). Our data suggest that H2AJ accumulation may be a novel in-vivo biomarker of aging for certain cell types.


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