Vers la synthèse totale de la mycangimycine, un acide gras polyènique peroxydé, et synthèse d’analogues plus stables et simplifiés

par Thuy Linh Nguyen

Thèse de doctorat en Chimie thérapeutique

Sous la direction de Bruno Figadère et de Laurent Ferrié.

Le président du jury était Élisabeth Davioud.

Le jury était composé de Bruno Figadère, Laurent Ferrié.

Les rapporteurs étaient Emmanuel Roulland, Giovanni Poli.


  • Résumé

    Le dendroctone des pins du sud ou « Southern Pine Beetle » (Dendroctonus frontalis) est un coléoptère xylophage nuisible et ravageur des forêts d’Amérique du Nord qui a déjà causé plus de 900 millions de dollars de dégâts entre 1960 et 1990 et dont son surdéveloppement est de plus accéléré par le réchauffement climatique. Cet insecte vit en symbiose avec le champignon Entomocorticium sp. qui lui permet d’assimiler la lignine contenue dans le bois. Une particularité supplémentaire de ces dendroctones a été la découverte récente d’un deuxième symbiote d’origine bactérienne (Streptomyces sp. SPB74) qui a un rôle de protecteur chimique face aux antagonistes fongiques du dendroctone. La principale substance protectrice produite par ce symbiote est la mycangimycine, un acide gras polyènique contenant un cycle 1,2-dioxolane 3,5-disubstitué. Ce composé affecte peu le champignon vital du dendroctone mais a montré des activités antifongiques exceptionnelles, égales ou supérieures à l’amphotéricine B sur des champignons pathogènes de souche résistante ou non ainsi qu’une excellente activité anti-malarique sur Plasmodium falciparum.Dans ce manuscrit, nous avons rapporté quelques tentatives vers la synthèse de la mycangimycine, en particulier la formation du motif 1,2-dioxolane 3,5-disubstitué qui pourrait contribuer de manière prometteuse à de nombreuses activités biologiques comme antipaludique et antifongique, etc. Le premier travail a porté sur la synthèse du 1,2-dioxolane en utilisant des cyclopropanols comme intermédiaires, par un processus d'ouverture de cycle par oxydation. À la suite de cela, certains analogues saturés de la mycangimycine ont été préparés avec un rendement relativement élevé. Dans la deuxième partie de ce manuscrit, nous avons développé une méthodologie de synthèse sur l'addition nucléophile sur des peroxyketal cycliques via la formation d’un ion peroxycarbenium par l’action d’un acide Lewis. Différents analogues synthétiques et intermédiaires de synthèse ont été évalués in vitro dans les domaines antiparasitaires.

  • Titre traduit

    Towards to total synthesis of mucangimycin and its more stable and simplified analogs


  • Résumé

    The southern pine beetle (Dendroctonus frontalis) ecosystem has been strongly studied because of the economic losses of conifer production in North America. From these researches, it has emerged that this pine beetle possesses a very complex natural associations with trees, fungi, mites. Recently some reports indicated that a bacterian symbiont (Streptomyces sp. SPB74) produces an unprecedent polyene peroxide, named mycangimycin, which plays a role of antifungal and antiparasitic. This molecule is a polyenic fatty acid containing a 3,5-disubstituted 1,2-dioxolane ring which exhibits exceptional antifungal activity against a wide variety of fungi and activities as antimalarial agent against Plasmodium falciparum.In this manuscript, we reported some attempts towards the synthesis of mycangimycin, especially for the formation of 3,5-disubstituted-1,2-dioxolane moiety which could contribute promisingly to many biological activities as antimalarial and antifungal. The first work focused on the synthesis of the 3,5-disubsituted-1,2-dioxolane ring using cyclopropanols as intermediates, through an oxidative ring opening process. As a result of that, some saturated analogues of mycangimycin were prepared in relatively high yield. In the second part of this manuscript, we have developed an available methodology of nucleophile addition to the peroxycarbenium ions derived from Lewis acid-mediated ionization of 3-alkoxy-1,2-dioxolanes providing 3,5-disubstituted-1,2-dioxolane compounds. Various synthetic analogues or intermediates have been evaluated in in vitro in antiparasitic domains.


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