Thèse soutenue

Etude biochimique et sélection d'inhibiteurs spécifiques d'une cible thérapeutique leishmanienne : la GDP-Mannose-Pyrophosphorylase
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Auteur / Autrice : Wei Mao
Direction : Philippe Loiseau
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Microbiologie
Date : Soutenance le 12/12/2016
Etablissement(s) : Université Paris-Saclay (ComUE)
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Innovation thérapeutique : du fondamental à l'appliqué (Châtenay-Malabry, Hauts-de-Seine ; 2015-....)
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Biomolécules : conception, isolement, synthèse (Châtenay-Malabry, Hauts-de-Seine ; 2002-....)
établissement opérateur d'inscription : Université Paris-Sud (1970-2019)
Jury : Président / Présidente : Herman Van Tilbeurgh
Examinateurs / Examinatrices : Philippe Loiseau, Sébastien Pomel, Anne-Lise Bienvenu
Rapporteurs / Rapporteuses : Philippe Grellier, Françoise Nepveu

Mots clés

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Mots clés contrôlés

Résumé

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Les leishmanioses sont des maladies tropicales négligées provoquées par un protozoaire parasite du genre Leishmania, et transmises par un insecte vecteur, le phlébotome. Les leishmanioses menacent 310 millions de personnes dans 98 pays à travers le monde. Les traitements antileishmaniens actuels sont limités et présentent des problèmes majeurs de toxicité et d'émergence de chimiorésistance. Dans ce contexte, il est nécessaire de développer de nouveaux agents antileishmaniens spécifiquement dirigés contre une cible thérapeutique chez le parasite. La GDP-Mannose Pyrophosphorylase (GDP-MP) est une cible thérapeutique essentielle à la survie du parasite à la fois in vitro et in vivo. Plusieurs différences ont été identifiées dans le site actif de GDP-MPs leishmaniennes par rapport à l'enzyme humaine, montrant ainsi l'intérêt de cette cible thérapeutique dans le développement de nouveaux traitements contre la leishmaniose. La GDP-MP catalyse la synthèse du GDP-mannose, la forme activée du mannose, brique moléculaire importante dans les processus de glycosylation et la synthèse de glycoconjugués essentiels à la reconnaissance hôte-parasite. Ce travail de thèse a consisté à produire et purifier les GDP-MPs de 3 espèces de parasites (Leishmania infantum, Leishmania donovani et Leishmania mexicana) ainsi que l'homologue humaine dans le but de comparer leurs propriétés enzymatiques. A partir d'inhibiteurs potentiels conçus et synthétisés sur la base de modèles moléculaires de GDP-MPs leishmaniennes et humaine, 100 composés ont été évalués sur les enzymes purifiées et sur les parasites in vitro. Cette analyse nous a permis de sélectionner des composés spécifiquement dirigés contre la cible du parasite et présentant une activité antileishmanienne. Nous avons également initié une étude de l'expression et de la localisation de la GDP-MP après traitement par les composés les plus intéressants. Ces composés pourront par la suite être utilisés comme outils pharmacologiques pour le développement de nouveaux agents antileishmaniens spécifiques.