Conception, modélisation et simulation in silico d'un nanosystème biologique artificiel pour le diagnostic médical

par Marc Bouffard

Thèse de doctorat en Informatique

Under the supervision of Patrick Amar and Franck Molina.

defended on 29-09-2016

à Paris Saclay , dans le cadre de École doctorale Sciences et technologies de l'information et de la communication (Orsay, Essonne) , en partenariat avec Laboratoire de recherche en informatique (Orsay, Essonne) (laboratoire) , Université Paris-Sud (établissement opérateur d'inscription) et de Sys2Diag (Montpellier) (laboratoire) .

Le président du jury était Philippe Dague.

Le jury était composé de Patrick Amar, Franck Molina, Philippe Dague, Gilles Bernot, Jean-Pierre Mazat, Victor Norris.

Les rapporteurs étaient Gilles Bernot, Jean-Pierre Mazat.


  • Résumé

    Le diagnostic médical, se fait traditionnellement, par l'examen des symptômes cliniques, puis en cherchant sur des prélèvements (sang, urine, biopsies, etc.) la présence (ou l'absence) simultanée des bio-marqueurs des diverses pathologies envisagées par le médecin. La recherche des bio-marqueurs se fait a l'aide d'équipements importants, dans un laboratoire d'analyse; les résultats étant communiqués au médecin, qui va les interpréter en appliquant un algorithme de diagnostic médical.Nous avons voulu regrouper dans un seul dispositif, pour une pathologie donnée, la détection des bio-marqueurs et une implémentation de l'algorithme de diagnostic approprié. La présence ou l'absence d'un bio-marqueur peut être représentée par une variable booléenne, et l'algorithme de diagnostic par une fonction booléenne complexe dont la valeur indiquera la présence de la pathologie ciblée.Notre dispositif de diagnostic sera un nano-calculateur biochimique artificiel dans lequel les informations logiques seront représentées par des métabolites et les calculs effectués par un réseau enzymatique synthétique. Pour réaliser ce calculateur, il a été nécessaire d'établir un fondement théorique des réseaux logiques enzymatiques. Nous avons ensuite utilisé cette théorie pour définir ce qu'est un circuit logique enzymatique et comment il calcule correctement la fonction booléenne associée. Pour des raisons de modularité et de réutilisabilité, nous avons décidé de concevoir des bibliothèques de portes logiques enzymatiques implémentant les opérateurs booléens de base, puis d'assembler ces briques de base pour obtenir le réseau enzymatique complet. J'ai donc conçu et développé deux outils logiciels, NetGate et NetBuild, qui vont réaliser automatiquement ces opérations.NetGate, qui va créer des bibliothèques contenant des centaines de portes logiques enzymatiques obtenues à partir de réseaux métaboliques d'organismes existants. Auparavant, il était nécessaire d'analyser manuellement ces réseaux métaboliques pour extraire chaque porte.NetBuild, qui va utiliser une bibliothèque de portes (par exemple créée par NetGate) et les assembler pour construire des circuits qui calculent une fonction booléenne donnée. Ces circuits utilisent comme entrées des métabolites spécifiques (par exemple: bio-marqueurs d'une pathologie) et produisent en sortie une espèce moléculaire facilement détectable (par colorimétrie par exemple).

  • Titre traduit

    Design, modeling and simulation in silico of an artificial biological nanosystem for medical diagnosis


  • Résumé

    The medical diagnosis is traditionally done by examining the clinical symptoms and by searching in samples (blood, urine, biopsies, etc.) for the simultaneous presence (or absence) of biomarkers of the various pathologies considered by the doctor. The search for biomarkers is conducted using large equipments in a specialised laboratory; The results being communicated to the doctor, who will then interpret them by applying a medical diagnostic algorithm.We wanted to combine in a single device, for a given disease, the detection of its biomarkers and an implementation of the appropriate diagnostic algorithm. The presence or absence of a biomarker can be represented by a boolean variable, and the diagnostic algorithm by a complex boolean function whose value indicates the presence of the targeted disease. Our diagnostic device is an artificial biochemical nano-computer in which logical information is represented by metabolites and the computations performed by a synthetic enzymatic network. To build this computer, it has been necessary to establish a theoretical basis of enzymatic logical networks. We then used this theory to define what an enzymatic logic network is, and how it computes correctly the associated boolean function. For modularity and reusability reasons, we decided to design libraries of enzymatic logic gates that implement basic boolean operators, and then to assemble these building blocks to get the complete logic enzymatic network. So, I have designed and developed two software tools, NetGate and NetBuild, which will automatically perform these operations.NetGate creates libraries containing hundreds of enzymatic logic gates obtained from the metabolic networks of living organisms. Before that, it was necessary to manually analyse these metabolic networks in order to extract each logic gate.NetBuild uses a library of logic gates (for example created using NetGate) and assembles them to build circuits that compute a given boolean function. These circuits use specific metabolites for its inputs (for example the biomarkers of a pathology) and produce a readily detectable molecular species (using colorimetry for example).


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