Synthèse totale de l'Amphidinolide N

par Sara Vallerotto

Thèse de doctorat en Chimie thérapeutique

Sous la direction de Bruno Figadère.

Le président du jury était Gérard Cahiez.

Le jury était composé de Bruno Figadère, Laurent Ferrié.

Les rapporteurs étaient Jannick Ardisson, Xavier Franck.


  • Résumé

    Les dinoflagellés sont des microorganismes marins (phytoplanctons) qui ont démontrés être source importante de toxines. Une attention particulière a été donnée au genre Amphidinium, qui a la particularité de vivre en symbiose avec des vers plats marins (plathelminthe) présents dans la baie d’Okinawa. L’équipe du professeur Kobayashi a isolé différentes espèces d’Amphidinium et élucidé les structures de ces métabolites secondaires: les amphidinolides. Kobayashi et ses collaborateurs ont ensuite déterminé l’activité cytotoxique de ces molécules. En particulier, nous nous sommes tournés vers la synthèse de l’amphidinolide N car il a montré une puissante activité cytotoxique : CI50= 0.08nM sur cellules L1210 (lymphome), CI50= 0.09 nM sur cellules KB (carcinome). Afin d’obtenir cette molécule, nous avons développé une stratégie convergente basée sur l’assemblage de quatre fragments principaux : C1-C5, C6-C12, C13-C17 et C18-C29. Le fragment C1-C5 a été synthétisé en suivant deux stratégies différentes : la première nous a donné le composé souhaité en six étapes avec un rendement global de 8,4%, la deuxième stratégie a permis d’obtenir ce fragment en sept étapes avec un rendement global de 3,8%. Les deux procédures ont permis la formation de ce synthon en contrôlant la configuration des centres stéréogènes, néanmoins la deuxième stratégie a permis l’obtention d’intermédiaires plus stables. Le synthon C6-C12 a pu être formé au bout de dix étapes avec un rendement global satisfaisant de 9,4%. La chimie développée est robuste et les réactions sont répétables avec des bons rendements. Le fragment C13-C17 a été formé en trois étapes avec un rendement global de 40,6% ; la configuration absolue a été assurée par le produit naturel utilisé au cours de la synthèse. Le dernier fragment, C18-C29, a pu être synthétisé au bout de neuf étapes avec un rendement global de 19,4% à partir de l’acide D-glutamique, produit d’origine naturelle. L’assemblage des fragments C1-C5 et C6-C12 a été réalisé grâce au couplage de Stille. Malgré tout, il faudrait envisager une solution alternative pour l’obtention du fragment C1-C12 à cause de la mauvaise reproductibilité du couplage de Stille. La partie C13-C29 a pu être couplée avec succès grâce à des réactions d’ouverture d’époxydes. D’autres études et essais seraient requis pour coupler les deux macro-fragments (C1-C12 et C13-C29) et terminer ainsi la synthèse totale de l’amphidinolide N.

  • Titre traduit

    Total synthesis of Amphidinolide N


  • Résumé

    The dinoflagellates are marine organisms (phytoplancton) that have shown to be a major source of toxins. Special attention was given to gender Amphidinium, which has the particularity of living in symbiosis with marine flatworms present in the bay of Okinawa (Japan). The team of professor Kobayashi has isolated different species of Amphidinium and elucidated the structures of their secondary metabolites: the amphidinolides. Kobayashi and colleagues then determined the cytotoxic activity of these molecules. In particular we decided to synthesize amphidinolide N because of his cytotoxic activity: IC50 = 0.08 nM on L1210 cells (lymphoma), IC50 = 0.09 nM on KB cells (carcinoma). To achieve this molecule we have developed a strategy based on a convergent assembly of four main fragments: C1-C5, C6-C12, C13-C17 and C18-C29. C1-C5 fragment has been synthesized following two different strategies: the first one gave us the desired compound in six steps and with a global yield of 8.4%, the second strategy allowed us to obtain this fragment in seven steps with a global yield of 3.8%. The two procedures gave us the C1-C5 portion controlling the configurations of the stereogenic centres, although the second strategy gave us the possibility to obtain more stables intermediates. C6-C12 fragment has been obtained in ten steps with a good global yield of 9.4%. The chemistry developed is strong; the reactions are repeatable with good results. C13-C17 fragment has been synthesized in three steps with a global yield of 40.6%; the absolute configuration has been assured by the natural compound used as starting material. The last fragment, C18-C29, has been obtained from natutal D-glutamic acid in nine steps, with a global yield of 19.4%. The assembly of C1-C5 fragment and C6-C12 has been realized with Stille’s coupling, although an alternative strategy is needed because of the lack of reproducibility. C13-C29 fragment has been successfully obtained by epoxydes opening reactions. Further studies and trial are needed to couple the two macro-fragments (C1-C12 and C13-C29) and finish the total synthesis of amphidinolide N.


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