Conception et synthèse de nouveaux cryptophanes pour des applications en l'imagerie moléculaire par RMN du xénon

par Bo Gao

Thèse de doctorat en Chimie

Sous la direction de Christophe Dugave.

Soutenue le 05-10-2016

à Paris Saclay , dans le cadre de Sciences Chimiques : Molécules, Matériaux, Instrumentation et Biosystèmes , en partenariat avec Service de Chimie Bio-Organique et de Marquage (CEA : DSV/IBITECS) (laboratoire) et de Université de Paris-Sud (établissement opérateur d'inscription) .

Le président du jury était Cyrille Kouklovsky.

Le jury était composé de Christophe Dugave, Cyrille Kouklovsky, Olivia Reinaud, Jean-Claude Chambron, Thierry Brotin.

Les rapporteurs étaient Olivia Reinaud, Jean-Claude Chambron.


  • Résumé

    Entre tous les techniques de l’imagerie, imagerie par résonance magnétique (IRM) offre plusieurs avantages en raison de sa faible invasivité, son innocuité et sa résolution spatiale en profondeur, mais souffre d'une mauvaise sensibilité. Pour résoudre ce problème, différentes stratégies ont été proposées, y compris l'utilisation de l’espèce hyperpolarisée comme ¹ ² ⁹ Xe.Le xénon est un gaz inerte avec un nuage d'électrons polarisable qui est très sensible à son environnement chimique. Sa capacité d'être hyperpolarisé permet d'obtenir un gain significatif de la sensibilité. Néanmoins, le xénon n'a aucune spécificité à une cible biologique, par conséquent, il a besoin d’être encapsulé et vectorisée. Des cages moléculaires différentes ont été proposées et nous sommes particulièrement intéressés à cryptophane qui est l'un des meilleurs candidats pour l’encapsulation du xénon.Dans ce contexte, l'objectif de cette thèse est de concevoir des nouveaux cryptophanes qui peuvent être utilisés comme les plates-formes moléculaires pour construire des nouvelles bio-sondes de ¹ ² ⁹ Xe IRM utilisables pour l'imagerie in vivo. Pour cette raison, ces cryptophanes devraient être hydrosoluble et mono-fonctionnalisable.Dans cette thèse, le polyéthylène glycol (PEG) est utilisé pour améliorer la faible solubilité de la cage moléculaire hydrophobe. Il y a également une discussion systématique des façons de casser la symétrie des cryptophanes et les stratégies différentes ont été tentées pour synthétiser cryptophanes mono-fonctionnalisé.En conséquence, plusieurs cryptophanes PEGylés et mono-fonctionnalisés ont été obtenus et leurs propriétés d'encapsulation du xénon ont été testées.

  • Titre traduit

    Conception and synthesis of the new cryptophane for the applications in xenon NMR molecular imaging


  • Résumé

    Among all the imaging techniques, magnetic resonance imaging (MRI) offers several advantages owing to its low invasiveness, its harmlessness and its spatial in-depth resolution but suffers from poor sensitivity. To address this issue, different strategies were proposed, including the utilization of hyperpolarizable species such as ¹ ² ⁹ Xe.Xenon is an inert gas with a polarizable electronic cloud which leads to an extreme sensitivity to its chemical environment. Its capacity of being hyperpolarized makes it possible to obtain a significant gain of sensitivity. Nevertheless, xenon has no specificity to any biological target therefore it needs to be encapsulated and vectorized. Different molecular cages were proposed and we are particularly interested in cryptophane which is one of the best candidates for xenon encapsulation.In this context, the objective of this thesis is to design new cryptophanes which can be used as molecular platforms to construct novel ¹ ² ⁹ Xe MRI biosensors usable for in vivo imaging. To meet this demand, these cryptophanes should be mono-functionalizable and enough soluble in water.In this thesis, the polyethylene glycol (PEG) group is used to improve the poor solubility of the hydrophobic molecular cage. And there is a systematic discussion of how to break the symmetry of cryptophanes and different strategies were attempted to synthesize mono-functionalized cryptophanes.As a result, several PEGylated mono-functionalized cryptophanes were obtained and their properties for encapsulating xenon were tested.


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