Isolation of Bioactive Marine Natural Products and Bioinspired Synthesis of Fused Guanidinic Tricyclic Analogues

par Amr El Demerdash

Thèse de doctorat en Chimie

Sous la direction de Ali Al-Mourabit.

  • Titre traduit

    Isolement de produits naturels marins bioactifs et synthèse bioinspirés des analogues guanidiniques ricycliques fusionnés


  • Résumé

    Le travail réalisé dans cette thèse a consisté en deux parties principales; la première partie a été centrée sur l’isolement de métabolites marins bioactifs, en mettant l'accent sur l'utilisation de techniques intégrés et modernes pour l'exploration chimique de deux éponges marines sélectionnées pour leurs activités cytotoxiques et antiinfectieuses. L’inhibition du Quorum Sensing pour explorer les activités antibiofilms a été utilisée. L’étude chimique de la première éponge Monanchora sp., a permis l'isolement et l'identification de vingt-huit composés guanidiniques et polycycliques, dont onze nouveaux. De la deuxième éponge Suberea ianthelliformi, nous avons pu isolé et identifié douze métabolites de type bropmotyrosines incluant huit alcaloïdes nouveaux dont les tétrabromotyrosines de la famille psammaplysenes. Les composés isolés ont été évalués pour leurs activités biologiques, en particulier pour les activités ciblées, cytotoxicité et inhibition de quorum sensing (QSI). De nombreux composés se sont avérés cytotoxiques sur plusieurs lignées cellulaires cancéreuses à des concentrations allant du micro au nanomolaire, en particulier les produits pentacycliques de la famille des crambescidines 800 et 814 alcaloïdes (CI50 = 4.5 nM). Ces résultats sont présentés à la fin du manuscrit. La deuxième partie concerne la synthèse bioinspirée du fragment guanidinique et tricyclique central des crambescidines et batzelladines. La synthèse totale de deux analogues tricycliques de merobatzelladine B a été ainsi réalisée. La stratégie de synthèse est essentiellement basée sur une réaction bioinspirée et inspiré de la stratégie de Robinson lors de la synthèse de la tropénone.


  • Résumé

    The work achieved in this thesis consisted two main parts; the first part was centered to the l marine natural product program, with emphasis on using modern and integrated techniecs for the chemical exploration of two promising marine sponges for the discovery of new marine secondary metaboilites along with their biological evalutions as anticancers, antibiotics, antifouling and antibiofilms. The chemical exploration of the first marine sponge Monanchora sp., afforded the isolation and identification of twenty-eight compounds, included eleven new compounds. The second marine sponge Suberea ianthelliformis, we were able to isolate and identify twelve marine metabolites included four known compounds and eight new tetrabromo tyrosine alkaloids related to psammaplysenes family. The isolated compounds were evaluated for their biological activities, in particular for cytotoxicity, quorum sensing inhibition (QSI) and antibiofilms. Almost of the isolated compounds exhibited interesting high cytotoxic activity against several cancer cell lines ranging from micro to nanomolar scale, in particular the isolated pentacyclic crambescidin 800 and 814 guanidine alkaloids showed strong cytotoxicity with IC50 = 4.5 nM. The second part was concerning with the bioinspired synthesis of the central tricyclic guanidinic fragments of the polycyclic marine alkaloids, batzelladines/crambescidins, in addition to the total synthesis of two stereoisomeric analogues of merobatzelladine B tricyclic alkaloid. Successfully, we had achieved a four steps short stratgy to access the tricyclic guanidinic portion of the batzelladine alkaloids, based on a bioinspired Robinson multicomponant reaction.


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