Structure et dynamique des fagots de microtubules : implication de la protéine Tau

par Alix Méphon-Gaspard

Thèse de doctorat en Sciences de la vie et de la santé

Sous la direction de Loïc Hamon et de David Pastre.

Le président du jury était Philippe Savarin.

Le jury était composé de Carsten Janke.

Les rapporteurs étaient Luc Buée, Marie-Laure Parmentier.


  • Résumé

    Le long de l’axone d’un neurone mature, les microtubules (MTs) sont organisés en faisceaux parallèles et orientés. Cette géométrie devrait en théorie favoriser la formation de fagots serrés de MTs par encombrement macromoléculaire au sein de l’axoplasme (distance interMT < 5 nm). Or, des images de coupes d’axones obtenues par microscopie électronique ont révélé qu’ils y étaient bien séparés (distance interMT ≈ 75 nm). Dans la littérature, cette singularité pourrait s’expliquer par la présence de Tau, une protéine associée aux MTs. Cependant, l’effet de Tau sur l’organisation de MTs est encore sujet à controverse et deux modèles antagonistes ont été proposés. Le premier modèle avance que le domaine de projection de Tau connecte les MTs tout en les maintenant espacés en formant des ponts d’origine électrostatiques, à l’inverse du second qui explique l’espacement des MTs par un effet de « polymer brush » dû à la présence de Tau à la surface du MT. Afin d’éclairer la fonction de Tau dans l’organisation des MTs, nous avons combiné des approches expérimentales à différentes échelles, in vitro et in cellulo, avec des données issues de la modélisation analytique et numérique. Les résultats obtenus nous ont permis de proposer un modèle alternatif où la protéine Tau formerait des ponts transitoires. Ces derniers permettraient de maintenir les MTs suffisamment éloignés les uns des autres afin d’éviter l’effet de forces attractives à courte portée qui déclencheraient une mise en fagot irréversible des MTs. Enfin, notre modèle tient compte de la faible densité de Tau sur la surface des MTs axonaux. En effet, même à un bas ratio molaire Tau : Tubuline, Tau permet de garder les MTs éloignés les uns des autres grâce à la mobilité relative de Tau sur les MTs.

  • Titre traduit

    Dynamical behavior of microtubule bundles in the presence of Tau


  • Résumé

    In mature neurons, axonal microtubules (MTs) are arranged in parallel arrays. Interestingly, even though both macromolecular crowding and their parallel orientation should force the formation of tightly packed bundles, they remain well separated. For decades, Tau, a microtubule-associated protein, has been implicated in this unique organization of axonal MTs. However, Tau properties still remain controversial as two antagonist models of interaction with MTs exist. Tau projection domains are either thought to connect MTs by forming electrostatic cross-bridges or to repulse them via a polymer brush mechanism. To gain a comprehensive view of Tau function, we then performed in vitro and in cells experiments, combined to analytical and mathematical modelling. We also reviewed the data traditionally used to support the cross-bridging and the polymer brush models and compared them with our interdisciplinary approach. Taken together, these results are indicating that tau can form transient and long-range cross-bridges at the interface between microtubules. These cross-bridges could prevent short-range attractive interactions that trigger an irreversible microtubule bundling. Finally, our model explain how MTs are kept apart at very low Tau:Tubulin molar ratio thanks to tau diffusion on microtubules.



Le texte intégral de cette thèse sera accessible librement à partir du 01-09-2018

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Informations

  • Sous le titre : Structure et dynamique des fagots de microtubules : implication de la protéine Tau
  • Détails : 1 vol. (206 p.)
  • Annexes : Bibliogr. p. 178-208.
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