Thèse soutenue

Identification et manipulation d’interactions protéines - protéines codées par des gènes impliqués dans des synaptopathies
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Auteur / Autrice : Julia Viard
Direction : Aude-Marie Lepagnol-BestelMichel Simonneau
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Sciences de la vie et de la santé
Date : Soutenance le 14/10/2016
Etablissement(s) : Université Paris-Saclay (ComUE)
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Structure et dynamique des systèmes vivants (Gif-sur-Yvette, Essonne ; 2015-....)
Partenaire(s) de recherche : établissement opérateur d'inscription : Université d'Évry-Val-d'Essonne (1991-....)
Jury : Président / Présidente : David Pastre
Examinateurs / Examinatrices : Michel Simonneau, Jean-Vianney Barnier
Rapporteurs / Rapporteuses : Pierre Billuart, Amélie Piton

Mots clés

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Mots clés contrôlés

Mots clés libres

Résumé

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De nombreuses maladies neurodéveloppementales ont une architecture génétique complexe impliquant de nombreux gènes dérégulés et sont caractérisées par des anomalies de la synapse. Afin de mieux caractériser comment ces diverses altérations génétiques résultent dans des phénotypes synaptiques, nous nous sommes intéressés à l’analyse des interactions protéines – protéines codées par ces différents gènes pour tenter d’identifier des voies moléculaires dérégulées au niveau de la synapse.Dans cet objectif, ce travail de thèse s’est intéressé à deux synaptopathies, la déficience intellectuelle dans le Syndrome de Down et à la déficience intellectuelle et l’autisme causés par des modifications structurales dans le gène AUTS2.Premièrement, l’étude à grande échelle des interactions des protéines codées par le chromosome 21 par la méthode de double-hybride de levure nous a permis de mettre en évidence un réseau de protéines impliquées dans la synapse qui est enrichi en gènes de la déficience intellectuelle. Nous avons également mis en évidence des interactions nucléaires perturbées dans un modèle murin surexprimant DYRK1A et responsables d’une perte de de plasticité synaptique (potentialisation à long-terme NMDA indépendante).Deuxièmement, nous avons caractérisé la mécanistique liée au changement de dosage du gène AUTS2, un gène impliqué dans l’autisme et la déficience intellectuelle. Nous avons mis en évidence un complexe entre AUTS2 et TTC3, l’E3 ligase d’AKT capable de moduler l’ubiquitination d’AKT au niveau de la synapse. Nous avons restauré le phénotype synaptique induit des modulations du dosage d’AUTS2 par injection d’AKT et mis au point deux modèles murins de délétion et de duplication du locus AUTS2 (~1Mb) par ingénierie génétique. Ces modèles présentent des anomalies synaptiques.En conclusion, ce travail illustre l’intérêt d’étudier les interactions protéiques pour comprendre la mécanistique au niveau de la synapse des perturbations multigéniques observées dans ces maladies.