Techniques de model-checking pour l’inférence de paramètres et l’analyse de réseaux biologiques

par Emmanuelle Gallet

Thèse de doctorat en Informatique

Sous la direction de Pascale Le Gall, Paolo Ballarini et de Matthieu Manceny.

Le président du jury était Paul-Henry Cournède.

Le jury était composé de Pascale Le Gall, Paolo Ballarini, Matthieu Manceny.

Les rapporteurs étaient Gilles Bernot, Marie Beurton-Aimar.


  • Résumé

    Dans ce mémoire, nous présentons l’utilisation de techniques de model-checking pour l’inférence de paramètres de réseaux de régulation génétique (GRN) et l’analyse formelle d’une voie de signalisation. Le coeur du mémoire est décrit dans la première partie, dans laquelle nous proposons une approche pour inférer les paramètres biologiques régissant les dynamiques de modèles discrets de GRN. Les GRN sont encodés sous la forme d’un méta-modèle, appelé GRN paramétré, de telle façon qu’une instance de paramètres définit un modèle discret du GRN initial. Sous réserve que les propriétés biologiques d’intérêt s’expriment sous la forme de formules LTL, les techniques de model-checking LTL sont combinées à celles d’exécution symbolique et de résolution de contraintes afin de sélectionner les modèles satisfaisant ces propriétés. L’enjeu est de contourner l’explosion combinatoire en terme de taille et de nombre de modèles discrets. Nous avons implémenté notre méthode en Java, dans un outil appelé SPuTNIk. La seconde partie décrit une collaboration avec des neuropédiatres, qui ont pour objectif de comprendre l’apparition du phénotype protecteur ou toxique des microglies (un type de macrophage du cerveau) chez les prématurés. Cette partie exploite un autre versant du model-checking, celui du modelchecking statistique, afin d’étudier un type de réseau biologique particulier : la voie de signalisation Wnt/β-caténine, qui permet la transmission d’un signal de l’extérieur à l’intérieur des cellules via une cascade de réactions biochimiques. Nous présentons ici l’apport du model-checker stochastique COSMOS, utilisant la logique stochastique à automate hybride (HASL), un formalisme très expressif nous permettant une analyse formelle sophistiquée des dynamiques de la voie Wnt/β-caténine, modélisée sous la forme d’un processus stochastique à événements discrets.

  • Titre traduit

    Model checking techniques for parameter inference and analysis of biological networks


  • Résumé

    In this thesis, we present the use of model checking techniques for inference of parameters of Gene Regulatory Networks (GRNs) and formal analysis of a signalling pathway. In the first and main part, we provide an approach to infer biological parameters governing the dynamics of discrete models of GRNs. GRNs are encoded in the form of a meta-model, called Parametric GRN, such that a parameter instance defines a discrete model of the original GRN. Provided that targeted biological properties are expressed in the form of LTL formulas, LTL model-checking techniques are combined with symbolic execution and constraint solving techniques to select discrete models satisfying these properties. The challenge is to prevent combinatorial explosion in terms of size and number of discrete models. Our method is implemented in Java, in a tool called SPuTNIk. The second part describes a work performed in collaboration with child neurologists, who aim to understand the occurrence of toxic or protective phenotype of microglia (a type of macrophage in the brain) in the case of preemies. We use an other type of model-checking, the statistical model-checking, to study a particular type of biological network: the Wnt/β- catenin pathway that transmits an external signal into the cells via a cascade of biochemical reactions. Here we present the benefit of the stochastic model checker COSMOS, using the Hybrid Automata Stochastic Logic (HASL), that is an very expressive formalism allowing a sophisticated formal analysis of the dynamics of the Wnt/β-catenin pathway, modelled as a discrete event stochastic process.


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