Impact de l'insuffisance cardiaque sur les réseau et transport lymphatiques cardiaques et thérapie pro-lymphangiogénique

par Orianne Henri

Thèse de doctorat en Physiologie et biologie des organismes - populations - interactions

Sous la direction de Ebba Brakenhielm.

Les rapporteurs étaient Barbara Garmy-Susini, Catherine Monnot.


  • Résumé

    La physiopathologie de l’infarctus du myocarde (IM) inclus la raréfaction capillaire, l’inflammation et la dysfonction cardiaque menant à l’insuffisance cardiaque (IC). Il a été mis en évidence qu’un oedème cardiaque se forme menant au développement de la fibrose. Nous avons démontré dans un modèle d’IC qu’il y a une altération du réseau lymphatique cardiaque et que le transport lymphatique cardiaque et la réponse lymphangiogénique post-IM sont insuffisants et contribuent à l’installation de l’oedème cardiaque chronique notamment dans la zone infarcie. Au laboratoire, une thérapie angiogénique basée sur la libération ciblée et prolongée dans le temps via des biopolymères chargés de facteurs angiogéniques a été évaluée dans le modèle d’IC pour limiter la raréfaction capillaire et améliorer la fonction cardiaque (FC). Nous avons utilisé des polymères chargés en VEGF-C muté, facteur lymphangiogénique essentiel, afin de stimuler la lymphangiogenèse cardiaque post-IM. Ce traitement a permis d’accélérer la lymphangiogenèse endogène mise en place dans les premiers temps post-IM. De plus, les animaux traités démontrent une restauration du réseau lymphatique superficiel, fortement altéré chez les animaux non traités, permettant d’améliorer le drainage lymphatique cardiaque, d’atténuer l’oedème et l’inflammation, prévenant ainsi l’installation de la fibrose. Nos résultats ont donc montré pour la première fois que la thérapie lymphangiogénique ciblée améliore le transport lymphatique et la FC post-IM. Cette étude est une piste prometteuse du traitement de l’IC, appuyant le développement d’essais cliniques, notamment pour une application synergique avec la thérapie angiogénique ciblée.


  • Résumé

    The pathophysiology of myocardial infarction (MI) includes blood capillary rarefaction, inflammation, and cardiac fibrosis and dysfunction, contributing to heart failure (HF). Studies have demonstrated that cardiac edema occurs leading directly to cardiac fibrosis and amplifying the cardiac dysfunction. Using a HF model based on MI in rats, we demonstrate an insufficient cardiac lymphatic transport capacity post-MI in part due to insufficient lymphangiogenic response and deleterious lymphatic remodeling contributing to formation of chronic cardiac edema and inflammation, beyond the infarct scar. In the laboratory, an angiogenic therapy based on targeted and sustained release of angiogenic growth factors via biopolymers was demonstrated as sufficient to limit the capillary depletion and to improve cardiac function post-MI. Here, we used polymers loaded with a mutated form of VEGFC, essential lymphangiogenic growth factor, to determine whether selective therapeutic lymphangiogenesis may show benefit in HF. We found that this treatment accelerated the endogenous lymphangiogenesis process during the early weeks post-MI and treated animals showed prevention superficial cardiac lymphatics remodeling post-MI. The therapy led to improved cardiac lymphatic drainage and accelerated resolution of cardiac edema and inflammation and impacted on cardiac remodeling by preventing the installation of fibrosis, and improved heart function. Our results show for the first time that a targeted VEGF-C therapy improves lymphatic transport and cardiac function post-MI and suggests that therapeutic lymphangiogenesis, alongside therapeutic angiogenesis, may be considered to treat HF in patients.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (190 p.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. 163 références

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  • Bibliothèque : Université de Rouen. Service commun de la documentation. Section sciences.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 16/ROUE/S046
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