Caractérisation des effets de l'octadécaneuropeptide dans l'ischémie cérébrale chez la souris

par Rhita Lamthari

Thèse de doctorat en Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie

Sous la direction de Julien Chuquet et de Jérôme Leprince.

Les rapporteurs étaient Mehrnaz Jafarian-Tehrani, Vincent Bérézowski.


  • Abstract

    Les accidents vasculaires cérébraux (AVC) représentent une cause majeure de mortalité et de handicap chez l’adulte parce qu’il n’existe pas de traitement efficace pour protéger les neurones (neuro-protection) ou pour augmenter leur capacité à restaurer les fonctions perdues (neuro-réparation). Le diazepam-binding inhibitor et ses dérivés composent la famille des endozépines, des peptides considérés comme les ligands endogènes des récepteurs des benzodiazépines (BZs). L’octadécaneuropeptide (ODN, DBI33-50) est reconnu comme un modulateur allostérique du site des BZs du récepteur GABAA. Ce peptide, essentiellement synthétisé par les astrocytes, est aussi un agoniste d’un récepteur métabotropique encore inconnu, via lequel il est capable de protéger, de façon remarquable, les neurones et les astrocytes in vitro d’un stress oxydatif létal. L’hypothèse de ce travail était donc que l’ODN protège le cerveau lors d’un AVC expérimental chez la souris. Contrairement au résultat attendu, l’ODN s’est avéré délétère. La recherche des causes de cette aggravation nous a conduit à démontrer que l’ODN exerce, un effet pro-excitateur sur le cortex cérébral, et exacerbe l’hyperexcitation de la phase aigüe de l’ischémie, comme un modulateur allostérique négatif du récepteur GABAA. Or, un concept récent de neuro-réparation montre que les drogues ayant cet effet, lorsqu’elles sont administrées après la phase d’hyperexcitabilité, ne sont pas neurotoxiques, et permettent de stimuler la plasticité synaptique et d’augmenter la récupération fonctionnelle. Effectivement, en administrant l’ODN 3 jours après l’ischémie et en répétant le traitement chaque jour pendant 4 semaines, nous avons observé que l’ODN permet d’améliorer progressivement les performances sensorimotrices des animaux hémiplégiques. L’ensemble de ces données devrait contribuer à une meilleure compréhension du mode d’action des endozepines et à la conception de nouvelles molécules à visée thérapeutique dans l’ischémie cérébrale.

  • Titre traduit

    Characterization of the effects of the octadecaneuropeptide in cerebral ischaemia in mice


  • Abstract

    Stroke remains a devastating brain pathology because there is no efficient therapy to either minimize neuronal cell death with neuroprotective drugs or to enhance spontaneous recovery with neurorepair drugs. Diazepam-binding inhibitor and its derivative peptides belong to the family of endozepines, regarded as the endogenous ligands of benzodiazepine receptors. One of them, the octadecaneuropeptide (ODN, DBI33-50) is known as an allosteric modulator of the GABAA receptor. This peptide, primarily synthetized by astrocytes, is also an agonist of a still unknown metabotropic receptor by which ODN exerts a potent protection of neurons and astrocytes undergoing a lethal oxidative stress. On this basis, our hypothesis was that ODN protects the brain during experimental stroke in mice. Contrary to the expected results, ODN turned to be deleterious. Seeking for the reasons of such aggravating effect, we demonstrated that ODN induced a pro-excitatory effect in the cerebral cortex and exacerbated the hyperexcitation characterizing the acute phase of ischemia, suggesting a negative allosteric modulation of the GABAA receptor. An emerging concept in neuro-repair is that drugs with such an effect on GABAA receptor are not toxic when administrated after the acute phase of stroke, and can efficiently promote synaptic plasticity and increase functional recovery. Indeed, a daily treatment with ODN for 4 weeks and starting after the acute phase of stroke (i. E. 3 days after stroke), progressively improved sensori-motor skills of hemiplegic mice. All together, these data should contribute to a better understanding of endozepine involvement in stroke and to the design of new molecular tools for the treatment of stroke.

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  • Détails : 1 vol. (186 p.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. 408 références

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  • Bibliothèque : Université de Rouen. Service commun de la documentation. Section sciences.
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  • Cote : 16/ROUE/S025
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