Mise en évidence du rôle direct de la protection endothéliale dans la modulation de l'insuffisance cardiaque

par Julie Maupoint

Thèse de doctorat en Physiologie et Biologie des organismes -Populations-Interactions

Sous la direction de Vincent Richard.

Le jury était composé de Gaëtan Prevost, Véronique Leblais.

Les rapporteurs étaient Diane Godin, Daniel Henrion.


  • Résumé

    La dysfonction endothéliale, majoritairement caractérisée_ par une diminution de la production de monoxyde d'azote (NO), est associée à de nombreuses pathologies cardiovasculaires notamment l'insuffisance cardiaque (IC), l'insulinorésistance (IR) et le diabète de type 2. Parmi les mécanismes pouvant expliquer cette baisse de la production de NO, une altération des voies de signalisation menant à l'activation de la voie PI3K/Akt/NOSe (NO synthase endothéliale) constitue une hypothèse. En effet, celle-ci est dépendante de nombreux mécanismes de régulations post-traductionnelles en particulier la phosphorylation. En amont de cette voie, la phosphorylation au niveau de résidus tyrosine conduit à son activation, alors que la déphosphorylation par l'action de protéines phosphatases et en particulier de la protéine tyrosine phosphatase 1B (PTP1B) diminue la production de NO en réponse à l'insuline et aux forces de cisaillement. L'idée développée dans le laboratoire est que l'inhibition de la PTP1B pourrait constituer une cible thérapeutique potentielle de l'IC et de l'IR en améliorant d'une part la production de NO, et d'autre part la sensibilité à l'insuline. Cependant, si le rôle aggravant de la dysfonction endothéliale dans ces contextes a souvent été suggéré, il n'a jamais été mis en évidence de façon directe. L'objectif de notre travail est donc de démontrer ce lien direct. Dans différents modèles de dysfonction cardiaque (IC post-infarctus, vieillissement et diabète de type 2), nous avons pu mettre en évidence une amélioration de la fonction endothéliale chez les animaux qui n'expriment pas la PTP1B endothéliale. Par ailleurs, dans le modèle d'IC post-infarctus, cette protection sélective de l'endothélium est associée à une moindre altération de la fonction, du remodelage et de l'hémodynamique cardiaques et se traduit par une amélioration nette de la survie. Dans le modèle de diabète de type 2, nous avons montré une protection endothéliale via l'inhibition de la PTP1B endothéliale qui se traduit d'une part par une amélioration de la sensibilité à l'insuline, et d'autre part, par une amélioration de la fonction et de l'hémodynamique cardiaques. Ces travaux ont donc permis de mettre en évidence le rôle direct de la protection endothéliale dans l'amélioration de la fonction cardiaque en particulier dans un modèle d'IC post-infarctus ou dans un contexte de diabète de type 2 et soulignent que l'inhibition de la PTP1B constitue un traitement prometteur des pathologies cardiovasculaires.


  • Pas de résumé disponible.


  • Résumé

    Endothelial dysfunction, mainly characterized by a decrease in nitric oxide production (NO), is associated with many cardiovascular diseases especially heart failure (HF), insulin resistance (IR) and type 2 diabetes. Among the mechanisms which could explain this decrease in NO production, an alteration of signaling pathways leading to activation of PI3K/Akt/eNOS (endothelial NO synthase) is likely to play a role. Indeed, this pathway is dependent on many post-translational regulations, especially phosphorylation. Upstream of this pathway, phosphorylation on tyrosine residue leads to its activation, whereas dephosphorylation by the action of protein phosphatases in particular protein tyrosine phosphatase 1B (PTP1B) decreases NO production in response to insulin and shear stress. The concept developed in our laboratory is that PTP1B inhibition could be a potential therapeutic target of HF and IR by improving both NO production and insulin sensitivity. The aggravating role of endothelial dysfunction in these contexts has been largely suggested but has never been demonstrated directly. The objective of our work is thus to demonstrate this direct link. In different models of cardiac dysfunction (post-infarction HF, aging, type 2 diabetes), we showed an improvement of endothelial function in animals that did not express endothelial PTP1B. Furthermore, in the post-infarction HF model, this selective endothelial protection resulted in a prevention of the alterations of cardiac function, remodeling and hemodynamics and resulted in an improvement of survival. Regarding the model of type 2 diabetes, we showed an endothelial protection via endothelial PTP1B inhibition, triggered an improvement of both sensibility to insulin and cardiac function / hemodynamics. This work thus allowed to demonstrate the direct role of endothelial protection on cardiac dysfunction in a model of post-infarction HF and in type 2 diabetes. They further reinforce the concept that PTP1B inhibition is a promising treatment of cardiovascular diseases.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (222 f.)
  • Annexes : Bibliogr.423 réf.

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  • Bibliothèque : Université de Rouen. Service commun de la documentation. Section médecine-pharmacie.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : THD 16.12
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