Développements méthodologiques de la cyclisation d’aza-Prins et aminolyse de lactone pour la synthèse de nouvelles structures peptidomimétiques- pipéridines

par Vianney Durel

Thèse de doctorat en Chimie

Sous la direction de Pierre Van de Weghe et de Claudia Lalli.

Soutenue le 21-12-2016

à Rennes 1 , dans le cadre de École doctorale Sciences de la matière (Rennes) , en partenariat avec Université Bretagne Loire (ComuE) et de Institut des Sciences Chimiques de Rennes (laboratoire) .


  • Résumé

    Les tétrahydropyranes et les pipéridines sont des motifs que l'on retrouve dans de nombreuses molécules naturelles bioactives. L'intérêt pour ces familles de composés ne cesse de croître. En effet le noyau pipéridine est le troisième motif cyclique le plus retrouvé dans les molécules thérapeutiques après les noyaux phényle et pyridine alors que le tétrahydropyrane prend lui la 6ème place. Il apparaît donc opportun de développer des voies d'accès simples et efficaces afin d'obtenir de façon stéréosélective (diastéréo et/ou énantiosélective) ces motifs structuraux. Les travaux de recherche présentés dans ce manuscrit concernent le développement de deux nouvelles méthodologies de la cyclisation d'aza-Prins. La cyclisation d'aza-Prins permet par la réaction entre une amine homoallylique et un aldéhyde en présence d'un acide (Lewis ou Brønsted) la formation de pipéridine. La première a été développée pour pallier à l'absence dans la littérature de méthodologie applicable à tous types d'amines homoallyliques. Cette nouvelle méthodologie repose sur la promotion de la réaction par un effet synergétique entre un acide de Lewis (TiCl4 1 éq.) et un acide de Brønsted (p-TSA 0.1 éq.). Cette méthodologie a permis l'obtention de pipéridine avec de bons rendements et une excellente diastéréosélectivité a été obtenue selon la nature de l'amine homoallylique utilisé. La deuxième méthodologie qui a été développée permet l'aminolyse de pipéridine-lactone. Ces pipéridine-lactones, obtenues par une réaction d'aza-Prins, sont ainsi aminolysées par un acide aminé en présence d'un promoteur puissant LiNTf2. Ces deux méthodologies combinées nous ont permis d'obtenir divers motifs pipéridines. Un certain nombre de ces pipéridines synthétisées seront testées afin de mettre en évidence une éventuelle activité biologique.

  • Titre traduit

    Methodological developments in aza-Prins cyclization and lactone aminolysis for the synthesis of piperidine-peptidomimetic scaffolds


  • Résumé

    Tetrahydropyrans and piperidines are cyclic motifs found in numerous bioactive natural products. Interest in these families of compounds is continuously growing. Indeed, piperidine is the 3rd most common cyclic motif found in therapeutic molecules after phenyl and pyridine structures, while the tetrahydropyran takes the 6th place. Thus the development of simple and effective methodologies to obtain these structures stereoselectively (diastereo and/or enantioselectively) is of great interest. The research presented in this manuscript concerns the development of two new methodologies for aza-Prins cyclization. These reactions involve condensation of homoallylic amines with aldehydes in the presence of a Lewis or Brønsted acid to give piperidine compounds. The first method was promoted by a synergistic combination of a Lewis acid and a Brønsted acid and employs N-alkyl, N-aryl, and unprotected homoallylamines to efficiently form piperidines with good yields and excellent diastereoselectivity, which was controlled by the nature homoallylamine. The second method allows piperidine-lactone aminolysis in presence of aminoacids with the help of a powerful promoter LiNTf2. These two combined methodologies allowed us to obtain a library of piperidine structures, some of which will be tested in order to assess their possible biological activity.


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