Simplicity and complexity in cell cycle control

par Feriel Baïdi

Thèse de doctorat en Biologie

Sous la direction de Damien Coudreuse.

Soutenue le 15-12-2016

à Rennes 1 , dans le cadre de École doctorale Vie-Agro-Santé (Rennes) , en partenariat avec Université Bretagne Loire (ComuE) et de Institut de Génétique et Développement de Rennes (UMR 6290) (laboratoire) .

  • Titre traduit

    Simplicité et complexité du contrôle du cycle cellulaire


  • Résumé

    Mes travaux de recherche portent sur le contrôle du cycle cellulaire chez la levure de fission,  Schizosaccharomyces pombe. Chez S. pombe, cette régulation est assurée principalement par une protéine kinase cycline-dépendante (CDK), nommée Cdc2. Au cours du cycle cellulaire, cette enzyme s’associe avec différentes cyclines (Cig1, Cig2, Puc1 et Cdc13), formant ainsi une variété de complexes CDK-cycline qui confèrent des activités spécifiques à chaque phase du cycle. Cependant, il a été montré que ce réseau complexe peut être simplifié et remplacé par un système minimal, qui consiste en la fusion des deux gènes cdc2 et cdc13, indépendant d’un grand nombre de régulations endogènes. Cette découverte a ainsi permis d'établir un nouveau modèle pour le contrôle du cycle cellulaire eucaryote. Dans ce travail nous avons d’une part, voulu comprendre pourquoi la régulation du cycle cellulaire s’est complexifiée au cours de l’évolution, étant donné qu’une grande partie du circuit endogène semble dispensable. Dans ce but, j’ai investigué les limites du système minimal, quand les cellules sont exposées à différents stress. De manière surprenante, nous avons découvert que la simplification du réseau des CDKs confère aux cellules une résistance au stress réplicative. Nous avons montré que ce phénotype était indépendant de la régulation de l’inhibiteur Rum1 et des points de contrôles. Il résulte plutôt du fait que le cycle cellulaire soit régulé uniquement par Cdc13. Nous avons trouvé que le programme de réplication était inchangé dans les minimale qui présentaient moins de dommage à l’ADN comparé aux cellules sauvages. Nos data suggèrent que l’activité des CDKs associée au cyclines de phase G1/S, représente un moyen alternatif de moduler la réponse au stress. D’autre part, en utilisant le même système dans lequel l’activité des CDKs peut être finement modulée par l’inhibiteur. Nous avons démontré que la transcription périodique des gènes dépendait d’une régulation quantitative par les CDKs. Par conséquence nous proposons le model, l’opposé de ce qui a été suggéré chez la S. cerevisiea. Dans notre model, la progression du cycle cellulaire ainsi que la transcription périodique des gènes sont toutes les deux sous le contrôle de l’activité des CDKs.


  • Résumé

    The cyclin-dependent protein kinases (CDKs) are at the core of cell cycle control. In fission yeast, cell proliferation is regulated by CDK1/Cdc2 in association with the four cyclins Cdc13, Cig1, Cig2 and Puc1 at different stages of the cell cycle. However, this complex endogenous system can be replaced by a minimal module consisting of a fusion between Cdc2 and Cdc13 in the absence of G1/S cyclins. Surprisingly, this minimal CDK network drives the entire cell cycle in a wild type manner. Since a number of aspects of cell cycle control in fission yeast appear to be dispensable, we asked why similarly simplified circuits were not selected over the complex endogenous network during evolution. This led us to investigate the limits of such minimal systems, in particular when challenged by different stresses. Unexpectedly, we uncovered that simplification of the CDK network confers resistance to replication stress. We showed that this phenotype is independent from the CDK inhibitor Rum1 and the existing checkpoint pathways. It solely relies on operating the entire cell cycle with a single cyclin, Cdc13, and is associated with reduced genome instability when replication is challenged. However, it is not the consequence of changes in replication organisation along the chromosomes. Our data suggest that G1/S cyclin-associated Cdc2 activity may represent an alternative as yet unknown means of modulating cellular response to DNA stress. We also took advantage of a derivative of the minimal cell cycle network, in which Cdc2 is made sensitive to specific chemical inhibition. As a result, CDK activity can be externally modulated and cell cycle phases can be precisely controlled. Using this system, we re-visited the interplay between CDK and periodic transcription, a highly conserved process that is critical for proper cell proliferation. In contrast with previous studies in budding yeast, we demonstrate that periodic transcription in fission yeast is not independent from cell cycle progression. On the contrary, our work reveals that cell cycle transcriptional oscillations rely on quantitative changes in CDK activity levels. We therefore propose a new model, in which cell cycle progression and periodic transcription are intimately coupled through their common dependency on a unique input, namely CDK activity levels.

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