Inflammation, infections et maladies mentales : identification de biomarqueurs et applications thérapeutiques potentielles

par Guillaume Fond

Thèse de doctorat en Biologie cellulaire et moléculaire

Sous la direction de Marion Leboyer.

Le président du jury était Pierre-Michel Llorca.

Le jury était composé de Marion Leboyer, Franck Schürhoff.

Les rapporteurs étaient Caroline Dubertret.


  • Résumé

    Trouver des traitements efficaces dans les troubles psychiatriques majeurs (dépression majeure, trouble bipolaire et schizophrénie) est un défi de la recherche actuelle en santé mentale. Bien que des progrès considérables aient été faits dans la compréhension de la physiopathologie de ces maladies et le développement de traitements adaptés, un nombre important de patients ne répondent pas (ou pas suffisamment) aux traitements, et développent des effets secondaires. De plus, les cliniciens ne peuvent à l’heure actuelle pas prédire quel patient va répondre à un traitement précis.Nous présentons ici les résultats de nos travaux entrepris chez les patients souffrant de schizophrénie et chez les patients bipolaires. Les sujets souffrant d’un premier épisode psychotique présentent des marqueurs de perturbations inflammatoires et des marqueurs d’infections anciennes comparés aux sujets sains, en particulier une exposition au parasite Toxoplasma gondii. Ces marqueurs ne permettent toutefois pas à l’heure actuelle de prédire la réponse aux traitements conventionnels ou à des thérapies ciblées, ni l’évolution ultérieure de la maladie, et sont retrouvés pour certains aussi bien dans la schizophrénie que dans le trouble bipolaire. Dans une population de patients stabilisés souffrant de schizophrénie, 28% présentent une inflammation périphérique. Cette inflammation est fortement associée à l’obésité abdominale et au syndrome métabolique, mais également à la consommation d’antidépresseurs sans que le sens de la causalité puisse être établi à ce jour. L’obésité abdominale a été retrouvée chez 21% des patients et le syndrome métabolique chez 24%. Ces chiffres sont deux fois plus importants que dans la population Française et plus de 80% des patients ne reçoivent pas de traitements adaptés. Cette inflammation périphérique n’est pas associée à la symptomatologie positive ou négative, mais à un déclin cognitif touchant le fonctionnement intellectuel général des patients souffrant de schizophrénie.Ces résultats ouvrent la piste de nouveaux traitements. Les anti-inflammatoires ont montré leur efficacité dans les troubles psychiatriques sévères, ils nécessitent toutefois une meilleure caractérisation du profil inflammatoire de base pour identifier les patients qui pourraient être bon répondeurs, et leur efficacité pourrait être d’autant plus grande qu’ils sont administrés en début de maladie, voire avant le déclenchement du trouble. Le rapport bénéfice/risque doit également être évalué. De nombreux antipsychotiques et le valproate ont montré une activité anti-toxoplasmique qui pourrait être associée à un effet protecteur de la rechute dépressive dans le trouble bipolaire. Leur efficacité chez les patients toxopositifs souffrant de schizophrénie reste à déterminer.Les données du présent travail suggèrent qu’une proportion importante des patients souffrant de schizophrénie présente des marqueurs inflammatoires et infectieux qui pourraient orienter les traitements médicamenteux ou non-médicamenteux. La meilleure caractérisation du profil immuno-inflammatoire des patients pourrait donc permettre d’optimiser leur prise en charge et d’améliorer leur pronostic dans le cadre d’une médecine personnalisée.

  • Titre traduit

    Inflammation, infections and severe psychiatric disorders : identification of biomarkers and associated potential targeted therapeutic strategies


  • Résumé

    Developing effective treatments in major psychiatric disorders (bipolar disorder (BP) or schizophrenia (SZ)) is crucial for the prognosis of these illnesses. While considerable efforts have been done to understand the physiopathology of these disorders, current treatments still remain ineffective (or insufficiently effective) in a high rate of patients.Subjects with first-episode psychosis have been found to have abnormal inflammatory and infectious markers compared to healthy controls, in particular higher exposure to the parasite Toxoplasma gondii. These markers cannot predict to date the illness outcomes, especially the response to conventional treatments or targeted therapies. In a community-dwelling sample of patients with schizophrenia, peripheral inflammation (as measured by abnormal CRP levels) was found in 28% of the patients. This inflammation was strongly associated with abdominal obesity and metabolic syndrome, but also with antidepressant consumption. The causal relationship has not been determined to date. Abdominal obesity was found in 21% of the patients and metabolic syndrome in 24%. This is twice the prevalence of French general population and more than 80% of the patients did not receive adequate treatments for these disturbances. Peripheral inflammation was not associated with clinical symptomatology but with cognitive impairment. Cognitive symptoms are thought to have a higher impact on the outcome of SZ than any other symptoms, and are considered as a core feature of this disorder.These results open the path for new treatments. Anti-inflammatory drugs add-on therapies have been found to improve the clinical severity of schizophrenia and bipolar disorders. Evaluating the effectiveness of neuroprotective anti-inflammatory strategies is needed in order to prevent cognitive impairment in schizophrenia. However, a better characterization of the immuno-inflammatory profile at baseline is warranted to improve the benefit/risk ratio. The literature data suggests that anti-inflammatory administration may be more effective in the two first years following the illness onset. A lot of antipsychotics and valproate have shown anti-toxoplasmic properties. Our preliminary results suggest that toxopositive patients with bipolar disorders may have less depressive relapses when administered Treatments with Antitoxoplasmic Activity (TATA). The effectiveness of TATA in toxopositive patients with bipolar disorders and schizophrenia should be confirmed in prospective studies.The present results suggest that a high rate of inflammatory and infectious disturbances have been found in patients with schizophrenia and bipolar disorders. These disturbances may orientate the choice of both pharmacological or non-pharmacological treatments. A better characterization of the immuno-inflammatory profile of these patients is needed to improve the prognosis of these illnesses on a personalized-medicine approach.

Consulter en bibliothèque

La version de soutenance existe

Où se trouve cette thèse ?

Voir dans le Sudoc, catalogue collectif des bibliothèques de l'enseignement supérieur et de la recherche.