Lasso peptides from Actinobacteria - Chemical diversity and ecological role

par Jimmy Mevaere

Thèse de doctorat en Biochimie et biologie moléculaire

Sous la direction de Yanyan Li et de Séverine Zirah.

Soutenue le 14-11-2016

à Paris 6 , dans le cadre de École doctorale Sciences de la nature et de l'Homme. Évolution et écologie (Paris) , en partenariat avec UMR 7245 - Molécules de Communication et Adaptation des Micro-organismes (MCAM) (laboratoire) .

Le président du jury était Jean-Michel Camadro.

Le jury était composé de Marcelino T. Suzuki, Sergey B. Zotchev.

Les rapporteurs étaient Véronique Monnet, Jean-Luc Pernodet.

  • Titre traduit

    Peptides lasso des actinobactéries - diversité chimique et rôle écologique


  • Résumé

    Les peptides lasso sont des peptides bioactifs bactériens issus de la voie de biosynthèse ribosomale et subissant des modifications post-traductionnelles, caractérisés par une structure entrelacée dite en lasso. Ils possèdent un cycle macrolactame en position N-terminale, traversé par la queue C-terminale. Cette topologie de type rotaxane, maintenue par piégeage de la queue C-terminale dans le cycle via des acides aminés encombrant et/ou des ponts disulfure, confère à ces peptides une structure compacte et stable. Les actinobactéries recèlent la plus grande diversité et gamme d'activités biologiques parmi les peptides lasso (antibactériens, anti-VIH, antagonistes de récepteurs..), et l'exploration de génomes suggère une diversité encore plus grande, puisque certains clusters portent des gènes codant des enzymes de modifications post-traductionnelles jamais observées auparavant. Cependant, l'expression de ces peptides semble être rigoureusement contrôlée, rendant leur production en laboratoire difficile à partir de la bactérie productrice. Le rôle écologique et les mécanismes de régulation des peptides lasso ne sont pas très documentés. Leur compréhension permettrait d'améliorer la production et de mieux exploiter les activités biologiques des peptides lasso.


  • Résumé

    Lasso peptides are ribosomally synthesized and post-translationally modified peptides produced by bacteria, characterized by a remarkable mechanically-interlocked structure. The lasso topology, reminiscent to a rotaxane, consists in an N-terminal macrolactam ring threaded by a C-terminal tail. This compact and stable structure is stabilized by steric entrapping of the tail in the ring, through bulky amino acid(s) and/or disulphide bonds. Lasso peptides produced by Actinobacteria display the greatest chemical diversity and a range of biological activities (antibacterial, anti-HIV, receptor antagonist…), therefore are of high pharmaceutical interest. Genome mining revealed that Actinobacteria have enormous potential to biosynthesize novel lasso peptides, e.g. harbouring new post-translational modifications. However, the expression of these peptides is generally controlled by complex regulatory systems, making their production under laboratory conditions difficult. Understanding the ecological role and regulation mechanisms of lasso peptides would help to improve production and better exploit the biotechnological potential of these molecules. The first part of my work deals with the identification of new lasso peptides from Actinobacteria, using heterologous expression in Streptomyces hosts. The second part of my work deals with the regulation mechanism and ecological role of lasso peptides using sviceucin, a lasso peptide produced by Streptomyces sviceus, as the model for study.



Le texte intégral de cette thèse sera accessible librement à partir du 15-11-2018

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