Exploitation des systèmes microfluidiques pour l'étude de la physiopathologie des maladies neurodéveloppementales et neurodégénératives : perturbation de DISC-1, impact sur les réseaux de neurones

par Benjamin Lassus

Thèse de doctorat en Neurosciences

Sous la direction de Jean-Michel Peyrin.

Soutenue le 24-11-2016

à Paris 6 , dans le cadre de École doctorale Cerveau, cognition, comportement (Paris) .

Le président du jury était Hervé Chneiweiss.

Le jury était composé de Thibault Honegger, Salah El Mestikawy, Clotilde Manoury la Cour.

Les rapporteurs étaient Erwan Bezard, Anselme Perrier.


  • Résumé

    L'étude de la dynamique des circuits neuronaux est primordiale pour la compréhension des troubles neurologiques et psychiatriques. Ces processus, classiquement étudiés in vivo ou ex vivo, peuvent être appréhender in vitro grâce à des micro-technologies. Les technologies microfluidiques offrent la possibilité de reconstruire des réseaux de neurones orientés et de manipuler indépendamment les deux populations neuronales ainsi connectées. Dans cette étude, une caractérisation de la mise en place et de la rythmogénèse des réseaux cortico-striataux a été entreprise par imagerie calcique. Par la suite, nous avons démontré que des modifications chroniques des rythmes pré-synaptiques corticaux conduisaient à des phénomènes d¿excitotoxicité trans-synaptique. L'avancée des recherches a montré que les maladies neurodégénératives et psychiatriques pouvaient partager des points communs, notamment des altérations de la transmission synaptique et de l'activité des réseaux de neurones. Pour évaluer ces effets, une modulation de l'expression de Disrupted-In-Schizophrenia-1 a été réalisée dans nos réseaux cortico-striataux. Une altération de la différenciation des neurones striataux a été objectivée mais sans impact sur l'activité rythmique des réseaux neuronaux. Cependant, les expériences de surexpression ont montré la capacité de DISC-1 à participer à la formation des granules de stress, et à recruter dans celles-ci des protéines impliquées dans la transmission synaptique. Au final, ce projet démontre que les réseaux reconstruits in vitro possèdent des caractéristiques similaires aux réseaux in vivo et permettent l'étude de pathologies du système nerveux central.

  • Titre traduit

    Utilization of microfluidic cell culture device to study neurodevelopmental and degenerative pathophysiological diseases : disruption of disrupted-in-schizophrenia-1 (DISC-1), effet on neuronal network


  • Résumé

    Neural circuit dynamics need to be elucidated for understanding neurological and psychiatric disorders such as Parkinson's disease and schizophrenia. While this is classically studied in vivo or ex vivo, micro-technological approaches permit “brain-on-chip” models recapitulating some intrinsic neuronal network properties. In this study, parameters of cortico-striatal connection were monitored. Glutamatergic neuronal network activity was monitored using calcium imaging. Dopamine and Dopaminergic receptor 2 agonist decreased firing frequency and disrupted striato-striatal synchrony. Then, we demonstrated that both acute and chronic alterations of cortical neurons activity led to impairment of striatal survival through trans-synaptic degeneration. In psychiatric diseases, network rhythm alterations do not lead to neuronal death but to behavior disorders. To study how those alterations appeared, we investigated the impact of DISC-1 expression modulation on the establishment of cortico-striatal network and its activity. Alteration of DISC-1 expression led to deficits in striatal differentiation processes and seemingly did not drive network rhythms variation. Interestingly, DISC-1 overexpression experiments showed its aggregation in stress granules concomitant with an ability to recruit others proteins involved in synaptic transmission and neuronal plasticity. These results seem to show that DISC-1 could be involved in degenerative processes and not only in psychiatric diseases. The present data demonstrate that cortico-striatal networks reconstructed in a microfluidic environment present characteristics similar to in vivo cortico-striatal networks.

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