Positioning nuclei at the periphery of skeletal muscle cells

par William Roman

Thèse de doctorat en Complexité du Vivant

Sous la direction de Edgar Gomes et de Simone Spuler.

Soutenue le 27-09-2016

à Paris 6 en cotutelle avec Freie Universität (Berlin). Fachbereich Biologie , dans le cadre de École doctorale Complexité du vivant (Paris) , en partenariat avec Cytosquelette et développement (laboratoire) .

Le président du jury était Vincent Mouly.

Le jury était composé de Sigmar Stricker, Ezequiel Mendoza.

Les rapporteurs étaient Jocelyn Laporte, Claudio Franco.

  • Titre traduit

    Positionnement des noyaux à la périphérie des cellules musculaires


  • Résumé

    Les mouvements nucléaires sont importants pour une multitude de fonctions cellulaires et sont induits par des forces produites par des protéines moteurs et le cytosquelette. Lors de la formation et régénération de myofibres, les noyaux migrent du centre à la périphérie de la cellule pour son bon fonctionnement. De plus, certaines maladies musculaires sont caractérisées par une accumulation de noyaux centraux. En utilisant une approche théorique et empirique, nous démontrons que le mouvement de noyaux vers la périphérie des myofibres est induit par des forces centripètes autour des noyaux ainsi que par des changements locaux de rigidité nucléaire. Ces forces centripètes sont générées par la contraction de myofibrilles et par leur réticulation autour des noyaux. Les changements de rigidité nucléaire relèvent d’une asymétrie de la distribution de la lamin A/C. En débutant par BIN1, gène muté dans les myopathies centro-nucléés (CNM), nous avons identifié la cascade moléculaire à l’origine du mouvement des noyaux. Nous montrons que l’Amphiphysin 2 (BIN1) est indispensable pour le recrutement de N-WASP, activateur du complexe Arp2/3 afin de promouvoir la polymérisation de l’actine. Cette cascade est nécessaire au mouvement des noyaux vers la périphérie et pour la formation de triades transversales. Cet enchainement est perturbé chez certains patients portant des mutations de BIN1 car cela affecte la bonne localisation de l’Amphiphysin 2. Bien que provenant de la même cascade, le mouvement des noyaux vers la périphérie et la formation transversale de triades sont des processus indépendants. Un complexe de Arp2/3 contenant Arpc5L avec la γ-actine organisent la desmine et donc la réticulation des myofibrilles important pour le mouvement nucléaire. En revanche, un complexe de Arp2/3 contenant Arpc5 avec la β-actine est nécessaires à la formation de triades transversales.


  • Résumé

    Nuclear movements are important for multiple cellular functions and are driven by forces originating from motor proteins and cytoskeleton. During skeletal myofiber formation or regeneration, nuclei move from the center to the periphery of the myofiber for proper muscle function. Furthermore, centrally located nuclei are found in different muscle disorders. Using theoretical and experimental approaches, we demonstrate that nuclear movement to the periphery of myofibers is mediated by centripetal forces around the nucleus in combination with local changes of nuclear stiffness. The centripetal forces are generated by myofibril contraction, cross-linking and zipping around the nucleus. Local changes of nuclear stiffness are achieved by asymmetric distribution of lamin A/C. Beginning with BIN1, gene mutated in centronuclear myopathies (CNMs); we identified the molecular cascade involved in nuclear movement to the periphery. We show that Amphipysin 2 (BIN1) is important for N-WASP recruitment which itself activates the Arp2/3 complex to induce actin polymerization. This cascade is important for nuclear movement to the periphery and transversal triad formation. This pathway is perturbed in certain patients harboring BIN1 mutations as it leads to mis-localized amphiphysin 2. Despite originating from the same pathway, peripheral nuclear movement and transversal triad formation are independent processes. An Arp2/3 complex containing Arpc5L together with γ-actin organize desmin to cross-link and zip myofibrils for nuclear movement whereas an Arp2/3 complex containing Arpc5 together with β-actin is required for transversal triad formation.


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