Post-lesion plasticity of the Olivocerebellar pathway : molecular mechanism underlying the climbing fibre re-innervation of Purkinje cells

par Juan Sebastián Jara

Thèse de doctorat en Neuroscience

Sous la direction de Rachel Sherrard.

Soutenue le 02-12-2016

à Paris 6 , dans le cadre de École doctorale Cerveau, cognition, comportement (Paris) , en partenariat avec Adaptation Biologique et Vieillissement (laboratoire) .

Le président du jury était Isabelle Dusart.

Le jury était composé de Annalisa Buffo.

Les rapporteurs étaient Raymond Mongeau, Hiroshi Nishiyama.

  • Titre traduit

    Plasticité post-lésionnelle de la voie olivocérébelleuse : mécanisme moléculaire sous-jacent à la réinnervation des cellules de Purkinje par les fibres grimpantes


  • Résumé

    La voie olivocérébelleuse (OCP) comprend les fibres grimpantes (CFs), terminaisons axonales des neurones de l'olive inferieure (ION), et leurs cibles, les cellules de Purkinje (PCs). La OCP suit une topographie hautement organisée. A la suite d'une lesion unilatérale de la OCP mature, l'application locale du facteur trophique ‘BDNF’ dans le hemicervelet dénervé induit la reinnervation fonctionnelle des PCs par les CFs. L'objectif de ce travail a était de comprendre les mécanismes activés par le BDNF permettant la plasticité post-lésionnelle dans le OCP mature. Avec un modèle ex vivo chez la souris, nous avons montré que l’injection de BDNF dans le cervelet dénervé augmente la croissance des branchements transverses des CFs intactes. Cette réponse est médiée par l'augmentation de l’expression de Pax3 dans l'ION intact. La surexpression du Pax3 dans l’ION augmente le niveau de PSA-NCAM dans le hemicervelet dénervé, probablement sur les CFs. Cette expression de PSA-NCAM est nécessaire et suffisante pour la réinnervation CF-PC. Nous proposons que la plasticité activée par le BDNF dans l'OCP mature implique le Pax3 et le PSA-NCAM dans l’ION, qui sous-tendent la genèse des branchements des CFs et la reconnaissance correcte des PC dénervés. Pendant le développement de la OCP, la plasticité post-lésionnelle spontanée est plus importante, permettant la compensation anatomique et fonctionnelle. Dans notre modèle ex vivo au stade immature, nous avons montré que cette plasticité spontanée implique l'expression de Pax3 et de PSA-NCAM. Ces résultats suggèrent que la reinnervation post-lésionnelle dans la OCP mature active certains mécanismes de la plasticité développementale.


  • Résumé

    In the olivocerebellar pathway (OCP) the afferent climbing fibres (CFs), which are the terminal axon projections of the inferior olivary nucleus (ION), innervate cerebellar Purkinje cells (PCs). Following unilateral transection of mature OCP, the addition of the neurotrophic factor BDNF into the denervated cerebellum induces functional CF reinnervation of PCs. What mechanism underlies the BDNF-activated plastic window in the mature OCP and whether recapitulates developmental plasticity remains unknown. Using an optimized ex vivo model of the mouse OCP, we have found that the addition of BDNF into the de-afferented hemicerebellum induces both the outgrowth and elongation of transverse branches from intact CFs. This BDNF-induced plastic response is mediated by the up-regulation of the expression of transcription factor Pax3 in the intact ION. Increased pax3 gene in the ION up-regulates polysialic acid-neural cell adhesion molecule (PSA-NCAM), most likely in the olivocerebellar axons, which was found to be necessary and sufficient for CF reinnervation to PCs. We propose that the BDNF-activated plastic mechanism in the mature OCP involves the afferent Pax3 and PSA-NCAM, which underlies the sprouting of CFs and their appropriate recognition of denervated PCs. Early postnatal OCP shows a spontaneous plasticity following lesion that compensates anatomically and functionally for PC denervation. Using our ex vivo model of the OCP, we found that developmental post-lesion plasticity intrinsically activates and depends on the expression of Pax3 and PSA-NCAM. These results suggest that BDNF treatment in mature OCP reactivates some steps of developmental plasticity mechanisms.



Le texte intégral de cette thèse sera accessible librement à partir du 03-12-2017

Consulter en bibliothèque

La version de soutenance existe

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Université Pierre et Marie Curie. Bibliothèque Universitaire Pierre et Marie Curie. Bibliothèque électronique.
Voir dans le Sudoc, catalogue collectif des bibliothèques de l'enseignement supérieur et de la recherche.