Rôle des calpaïnes dans le vieillissement et la réponse anti-tumorale

par Guillaume Hanouna

Thèse de doctorat en Physiologie, physiopathologie et thérapeutique

Sous la direction de Emmanuel Letavernier.

Soutenue le 08-11-2016

à Paris 6 , dans le cadre de École doctorale physiologie, physiopathologie et thérapeutique , en partenariat avec Des Maladies Rénales Rares aux Maladies Fréquentes, Remodelage et Réparation (laboratoire) .

Le jury était composé de Jean-Jacques Boffa, François Vrtovsnik, Serge Adnot, Isabelle Petropoulos, Pierre-Louis Tharaux.


  • Résumé

    Les calpaïnes 1 et 2 sont des protéases à cystéine ubiquitaires et la calpastatine est leur inhibiteur naturel, également ubiquitaire. Les calpaïnes sont impliquées dans le développement de la réponse inflammatoire via l’activation par protéolyse partielle de plusieurs substrats (activation de NF-κB par le clivage de I-κBα, remodelage du cytosquelette des cellules inflammatoires, clivage de la protéine chaperonne HSP 90…).Il a été précédemment démontré que les calpaïnes favorisent le vieillissement neuronal. Nous avons pu montrer dans un modèle murin que l’inhibition in vivo des calpaïnes par la surexpression de calpastatine limite le vieillissement notamment rénal et vasculaire. L’inflammation liée au vieillissement ou « inflammaging » est considérablement réduite par l’inhibition spécifique des calpaïnes. Ceci est dû, au moins en partie, à l’effet des calpaïnes sur la production de cytokines pro-inflammatoires et sur la maturation de l’interleukine-1.Si les calpaïnes intracellulaires exercent un rôle pro-inflammatoire, les calpaïnes externalisées ont un effet anti-inflammatoire via le clivage de TLR2. Les calpaïnes peuvent en effet être excrétées hors des cellules via les transporteurs ABCA1. Dans le cadre d’un modèle murin de mélanome, nous avons pu montrer que l’inhibition des seules calpaïnes extracellulaires par la surexpression de calpastatine extracellulaire préserve TLR2 et limite ainsi la progression de la tumeur.Les calpaïnes intra- et extracellulaires sont des médiateurs majeurs de la réponse inflammatoire et modulent « l’inflammaging » ainsi que la réponse immune anti-tumorale.

  • Titre traduit

    Role of calpain in aging and anti-tumor response


  • Résumé

    Calpain 1 and 2 are cysteine proteases and calpastatin is their natural inhibitor. Calpains and calpastatin are ubiquitous. Calpains are involved in inflammatory response development via activation by partial proteolysis of several substrates (NF-kappaB activation by I-kappaBalpha cleavage, remodeling of inflammatory cells cytoskeleton, cleavage of chaperone protein HSP90 ... ). It has been previously shown that calpains promote neuronal aging. We have shown in a mouse model that inhibition of calpain by calpastatin overexpression limits renal and vascular aging. The inflammation associated with aging or "inflammaging" is considerably reduced by specific inhibition of calpain. This is due, at least in part, to calpain effect on production of pro-inflammatory cytokines and in maturation of interleukin-1 alpha. If intracellular calpains are pro-inflammatory, secreted calpains have an anti-inflammatory effect via cleavage of TLR2. Calpains can indeed be excreted out of the cells via the transporter ABCA1. In the context of a mouse model of melanoma, we have shown that inhibition of extracellular calpain by only extracellular calpastatin overexpression preserves TLR2 and thus limit the progression of the tumor.Calpains intra- and extracellular are major mediators of inflammatory response and modulate the "inflammaging" and the anti-tumor immune response.



Le texte intégral de cette thèse sera accessible librement à partir du 09-11-2018

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