Bioinformatic and biostatistic analysis of epigenetic data from humans and mice in the context of obesity and its complications

par Sarah Voisin

Thèse de doctorat en Biologie

Sous la direction de Claudine Junien et de Helgi Schiöth.

Soutenue le 22-09-2016

à Paris 6 en cotutelle avec l'Uppsala universitet , dans le cadre de École doctorale physiologie, physiopathologie et thérapeutique .

Le jury était composé de M. Barres, Mme Kohler, M. Walfridsson, Mme Jagodic, Mme Immer, Alain Carrié.

  • Titre traduit

    Analyse biostatistique et bioinformatique de données épigénétiques chez l'homme et la souris en lien avec l'obésité et ses complications


  • Résumé

    Un poids corporel élevé est la résultante de l'interaction entre des variants génétiques à risque et un environnement obésogène, et des processus épigénétiques sont probablement impliqués. Dans cette thèse, nous avons exploré des associations entre le méthylome sanguin humain et des polymorphismes nucléotidiques (SNPs) liés à l'obésité, ainsi que des mesures qualitatives et quantitatives de l'apport journalier en acides gras. Nous avons trouvé des associations entre des SNPs liés à l'obésité et la méthylation de promoteurs et enhancers proximaux. Nous avons également constaté que la qualité de l'apport journalier en acides gras est associée à une méthylation différentielle de promoteurs de gènes impliqués dans des voies métaboliques. Puis, nous avons examiné l'impact d'une nuit blanche sur la méthylation et la transcription de gènes du rythme circadien dans le muscle squelettique et le tissu adipeux. Nous avons constaté qu'une seule nuit blanche peut modifier le profil épigénétique et transcriptionnel de gènes clés du rythme circadien, et ce de manière tissu-spécifique. Enfin, nous avons examiné les effets de l'obésité maternelle chronique et de la perte de poids sur la transcription de gènes de la machinerie épigénétique dans le foetus et le placenta de souris. Nous avons constaté que la transcription de ces gènes est sensible aux trajectoires pondérales maternelles, et en particulier ceux de la voie d'acétylation des histones. Dans l'ensemble, cette thèse a démontré que la génétique, des stimuli environnementaux obésogènes et l'environnement maternel agissent sur les marques épigénétiques à des endroits génomiques pertinents dans la pathogenèse de l'obésité.


  • Résumé

    An elevated body weight is the result of the interplay between susceptibility gene variants and an obesogenic environment, and recent evidence shows that epigenetic processes are likely involved. In this doctoral thesis, we explored associations between the human blood methylome and obesity-associated gene variants as well as dietary fat quality and quantity. We found associations between obesity-associated SNPs and methylation levels at proximal promoters and enhancers, and some of these associations were replicated in multiple tissues. We also found that contrary to dietary fat quantity, dietary fat quality associates with methylation levels in the promoter of genes involved in metabolic pathways. Then, using a gene-targeted approach, we looked at the impact of an acute environmental stress (sleep loss) on the methylation and transcription levels of circadian clock genes in skeletal muscle and adipose tissue of healthy men. We found that a single night of wakefulness can alter the epigenetic and transcriptional profile of core circadian clock genes in a tissue-specific manner. Finally, we looked at the effects of chronic maternal obesity and subsequent weight loss on the transcription of epigenetic machinery genes in the fetus and placenta of mice. We found that the transcription of epigenetic machinery genes is highly sensitive to maternal weight trajectories, and particularly those of the histone acetylation pathway. Overall, this thesis demonstrated that genetics, obesogenic environment stimuli and maternal programming impact epigenetic marks at genomic locations relevant in the pathogenesis of obesity.

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