Obésité et méta-inflammation : rôle du système lysosomal-autophagique et des protéines associées

par Hedi Soussi

Thèse de doctorat en Physiologie, physiopathologie et thérapeutique

Sous la direction de Isabelle Dugail.

Soutenue le 07-09-2016

à Paris 6 , dans le cadre de École doctorale physiologie, physiopathologie et thérapeutique , en partenariat avec Unité de Recherche sur les Maladies Cardiovasculaires, du Métabolisme et de la Nutrition (laboratoire) .

Le jury était composé de Philippe Gual, Maria Chiara Maiuri, Cécile Vindis, Corinne Vigouroux.


  • Résumé

    L'obésité se caractérise par une accumulation excessive de masse grasse ainsi qu'un état inflammatoire chronique évoluant à bas bruit. Parmi les processus biologiques susceptibles de contribuer aux altérations méta-inflammatoires caractéristiques de l'obésité, nous étudions l'autophagie. Les données, relatives à la première étude, indiquent une diminution de l'activité autophagique adipocytaire des sujets obèses comparée aux sujets non-obèses. Les analyses transcriptomiques du laboratoire indiquent une forte diminution de l'expression du gène codant la Death Associated Protein Kinase 2 (DAPK2), chez les sujets obèses. De façon intéressante, l'inhibition de cette kinase induit une diminution de l'activité autophagique tandis qu'une surexpression augmente le processus dans des lignées adipocytaires. Nous observons également une restauration partielle et concomitante de l'activité autophagique et de l'expression génique de DAPK2 après perte de poids induite par chirurgie bariatrique chez les sujets obèses. L'ensemble de ces données montre un lien entre l'expression de DAPK2 et l'activité autophagique dans les adipocytes. La seconde étude est focalisée sur la lipase lysosomale (LIPA).. L'analyse de la topologie de son expression au cours de l'obésité n'indique pas de modulation d'expression génique. Néanmoins, une corrélation inverse entre l'adiposité et l'expression de la lipase lyosomale a été mise en évidence, suggérant un lien avec le stockage de lipides dans un contexte physiopathologique. Globalement, nos travaux indiquent des altérations adipocytaires du système lysosomal-autophagique, au cours de l'obésité.

  • Titre traduit

    Obesity and meta-inflammation : role of lysosomal-autophagic system and associated proteins


  • Résumé

    Obesity is characterized by excessive accumulation of body fat and a chronic inflammatory condition evolving low noise. In this context, storage and nutritional metabolic sensing represent a real challenge to systemic and cellular level. Among the biological processes that may contribute to alterations meta-inflammatory characteristics of obesity, we are studying autophagy. This lysosomal process, related to nutritional flow as well as the regulation of pro-inflammatory signaling, allows the degradation dysfunctional organelles.The data relating to the first study indicate a decrease in adipocyte autophagic activity in obese subjects compared to non-obese subjects, and an inverse correlation between adipocyte hypertrophy and autophagic activity, suggesting a link with the lipid storage. The laboratory transcriptomic analyzes indicate a strong decrease in the expression of the gene encoding the Death Associated Protein Kinase 2 (DAPK2), in obese subjects. Interestingly, inhibition of this kinase induces a reduction of autophagic activity while overexpression increases the process of adipocyte cell lines. We also observe a partial and concomitant restoration of autophagic activity and gene expression after DAPK2 weight loss induced by bariatric surgery in obese subjects, strengthening the role of this kinase in regulating autophagy and adipocyte homeostasis. All these data show a link between the expression of DAPK2 and autophagic activity in adipocytes, suggesting that a lack of regulation of this kinase activity could help adipocyte dysfunction observed in obesity . The second study focused on the lysosomal lipase (LIPA). This protein, located at the interface of the immunological and metabolic regulation, participates in the catabolism of lipids. The analysis of the topology of its expression during obesity does not indicate a modulation of gene expression. However, an inverse correlation between adiposity and the expression of lyosomale lipase was demonstrated, suggesting a link with the storage of lipids in a pathophysiologic context. Overall, our work indicates adipocyte alterations of lysosomal-autophagic system during obesity. This type of alteration is present in several tissues, pharmacological approach could thus be envisaged in a systemic therapeutic context.


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