Impact des dérégulations de p53 : du syndrome Li-Fraumeni aux syndromes d'insuffisance médullaire héréditaire

par Sara Jaber

Thèse de doctorat en Biologie Moléculaire et Cellulaire

Sous la direction de Franck Toledo.

Soutenue le 06-09-2016

à Paris 6 , dans le cadre de École doctorale Complexité du vivant (Paris) , en partenariat avec Dynamique de l'information génétique : bases fondamentales et cancer (laboratoire) .

Le jury était composé de Frédéric Devaux, Hughes De The, Michel Cohen-Tannoudji, Patrick Revy, Marc-Henri Stern.


  • Résumé

    TP53 est un gène suppresseur de tumeur muté dans la moitié des cancers humains. La plupart des mutations de TP53 affectent le domaine de liaison à l’ADN de la protéine, et sont situées au niveau de sept « hotspot » mutationnels. Parmi elles, la mutation Y220C est retrouvée dans 100 000 nouveaux cas de cancer par an et dans 10 familles Li-Fraumeni de prédisposition au cancer. Pour étudier cette mutation in vivo, j’ai créé au cours de ma thèse le modèle murin exprimant une protéine p53 portant la mutation Y217C équivalente à la Y220C humaine. J’ai pu démontrer que non seulement la mutation inactive la fonction de la protéine mais qu’elle semble également conférer de nouvelles fonctions oncogéniques. Plus intéressant encore, ce modèle constitue un très bon outil pour le test d’une nouvelle stratégie thérapeutique spécifique de cette mutation. Par ailleurs, le modèle murin p53∆31/∆31 a été créé dans notre laboratoire et a permis de démontrer in vivo le rôle de régulateur négatif du domaine C-terminal de p53 sur son activité. Au cours de mes travaux de recherche, j’ai pu montrer que p53 joue un rôle dans la régulation de nouvelles voies cellulaires chez la souris et chez l’Homme, et établi le mécanisme en jeu dans cette régulation. De façon surprenante, ces fonctions insoupçonnées sont impliquées dans la promotion de l’instabilité génétique et une activité accrue de p53 peut entraîner des maladies d’insuffisance médullaire prédisposant au cancer. Nos observations ont donc des retombées fondamentales mais également cliniques pour le diagnostic de ces maladies ainsi que pour les stratégies anti-tumorales selon le statut de p53.

  • Titre traduit

    Impact of p53 deregulation : from Li-Fraumeni syndrome to bone marrow failure syndromes


  • Résumé

    TP53 is a tumor suppressor gene mutated in half of human cancers. Most of TP53 mutations affect the core DNA binding domain of the protein, and are located on seven « hotspot » residues. Among them, the Y220C mutation is found in 100 000 new cancer cases per year and in 10 Li-Fraumeni families of cancer predisposition. To study this mutation in vivo, I created a mouse model carrying the Y217C mutation, equivalent to the human Y220C. I showed that not only this mutation inactivates the function of the protein, but that it also confers new oncogenic functions. Moreover, this model is a great tool to evaluate the efficiency of a novel anti-tumoral strategy in vivo. Furthermore, the mouse p53∆31/∆31 model was created in our team and allowed us to demonstrate the negative regulatory role of the C-terminus of p53 in vivo. I used this model to discover the implication of p53 in the regulation of unsuspected cellular pathways in mice but also in humans, and to establish the mechanism of regulation. Surprisingly, these functions are responsible for the promotion of the genomic instability and p53’s high activity can cause bone marrow failure syndromes that predispose to cancer. Our observations have both fundamental and clinical impact for the diagnosis of these diseases and for the therapeutic anti-tumoral strategies according to p53’s status.



Le texte intégral de cette thèse sera accessible librement à partir du 07-09-2018

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