Effects of sex steroid hormones on the neurovascular unit in the mouse hypothalamus

par Afnan Atallah-Ibrahim

Thèse de doctorat en Neurosciences

Sous la direction de Valérie Grange-Messent.

Soutenue le 07-07-2016

à Paris 6 , dans le cadre de École doctorale Cerveau, cognition, comportement (Paris) , en partenariat avec Neuroscience Paris Seine (laboratoire) .

Le jury était composé de Rose Katz, Sandrine Bourdoulous, Eric Houdeau, Alexandre Benani.

  • Titre traduit

    Effets des hormones stéroïdes sexuelles sur l'unité neurovasculaire dans l'hypothalamus de souris


  • Résumé

    L’intégrité fonctionnelle de la barrière hémato-encéphalique (BHE) est altérée dans de nombreuses pathologies neurologiques et métaboliques. Les vaisseaux cérébraux sont des tissus cibles des hormones stéroïdes sexuelles mais la contribution respective de ces effecteurs endocriniens et de leurs récepteurs dans l’intégrité de la BHE reste encore à être précisée. Les effets des hormones gonadiques sur l’unité neurovasculaire chez la souris ont été étudiés, en se concentrant sur l’aire préoptique médiane de l’hypothalamus, une région cérébrale hormono-sensible. L’augmentation de la perméabilité de la BHE chez des souris mâles et femelles gonadectomisés. Elle est associée chez le mâle à une désorganisation des jonctions serrées et une diminution de l’expression des protéines les constituant, à une activation des cellules gliales, et à une augmentation de l’expression de molécules inflammatoires, la supplémentation en testostérone permettant la restoration. Les récepteurs des androgènes et des estrogènes peuvent ainsi être impliqués dans la régulation hormono-dépendante du transport paracellulaire. La lignée de souris transgéniques sélectivement invalidées pour le récepteur neural des androgènes, a permis de mettre en évidence l’effet délétère de l’absence de ce récepteur sur l’intégrité de la BHE et des jonctions serrées. Pour compléter, un modèle ex vivo de tranches d’hypothalamus a permis d’appréhender les effets à court terme de la testostérone sur la BHE. Ces données soulèvent des questions sur les effets délétères potentiels des perturbateurs endo-criniens sur l'intégrité BBB et l'apparition de maladies neurologiques et métaboliques associées.


  • Résumé

    Functional integrity of the blood-brain barrier (BBB) is compromised in many neurological and metabolic pathologies. Cerebral blood vessels are target tissue for sex steroid hormones but the relative contribution of these endocrine effectors and their receptors in the BBB integrity are still unclear. Effects of gonadal hormones on the mouse neurovascular unit were studied, focusing on the hypothalamic medial preoptic area, a highly sensitive brain area to gonadal steroid hormones. BBB permeability increased in both gonactectomized male and female, is associated with tight junction disorganization and lower expression of tight junction proteins, glial activation, and up-regulation of inflammatory molecules in male. Testosterone supplementation restores the BBB impermeability, tight junction integrity, and almost completely abrogated the inflammatory features. Androgen and estrogen receptor may be involved in testosterone-induced regulation of the formation and maintenance of tight junction in males. Studying the involvement of these receptors using a trans-genic mice line selectively lacking neural AR in the CNS, highlighted the negative effect of this dele-tion on the BBB and TJ integrity. To complete, ex vivo slices of male mouse hypothalamus allowed to assess short-term molecular mechanisms of testosterone on the BBB structure and function.These data raise questions about the potential deleterious effects of endocrine disruptors on the BBB integrity and the occurrence of neurological and metabolic diseases.


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