Role of CAF-1 in the establishment and maintenance of cellular identity during development in Drosophila

par Marie Clemot

Thèse de doctorat en Complexité du Vivant

Sous la direction de Nathalie Dostatni.

Soutenue le 19-09-2016

à Paris 6 , dans le cadre de École doctorale Complexité du vivant (Paris) .

Le jury était composé de Sophie Polo, Anne-Marie Pret, Arnaud Echard, Sébastien Bloyer, Frédérique Peronnet.

  • Titre traduit

    Rôle de CAF-1 dans l'établissement et le maintien de l'identité cellulaire au cours du développement chez la Drosophile


  • Résumé

    L’organisation de l’ADN sous forme de chromatine joue un rôle crucial dans la régulation de l’identité cellulaire. De par son rôle clé dans l’assemblage de la chromatine couplé à la synthèse d’ADN, le chaperon d’histone CAF-1 apparaît comme un acteur potentiel dans la transmission de l’information portée par la chromatine au cours des générations cellulaires. Bien que CAF-1 soit essentiel pour la survie au stade larvaire chez la Drosophile, les outils génétiques disponibles chez cet organisme permettent d’analyser sa fonction dans des types cellulaires ciblés. Mon travail montre que la grande sous-unité de CAF-1 (P180) est essentielle pour le maintien de la lignée germinale femelle. L’arrêt précoce de l’ovogénèse induit par la perte de P180 dans les cellules germinales a pu être attribué à l’activation de checkpoints, vraisemblablement en réponse à une accumulation d’ADN simple-brin liée à des défauts de réplication. De façon remarquable, les cellules souches germinales (GSCs) traversent une « crise identitaire » en absence de P180 : elles présentent des caractéristiques de cellules en cours de différenciation, dont une abscission incomplète, tout en conservant des propriétés spécifiques aux GSCs. En revanche, mon analyse n’a pas révélé de défaut d’identité des neuroblastes, une autre population de cellules souches, qui continuent de se diviser de façon asymétrique sans P180. De même, les cellules des disques imaginaux se divisant de façon symétrique prolifèrent en absence de P180, bien que plus lentement. Des analyses complémentaires permettront de déterminer si des mécanismes alternatifs d’assemblage de la chromatine compensent la perte de CAF-1 dans ces cellules.


  • Résumé

    The organization of DNA into chromatin is dynamic and plays important roles in the establishment and the maintenance of cellular identity. By virtue of its central role in replication-coupled chromatin assembly, the histone chaperone CAF-1 constitutes an interesting candidate in a search for molecular players involved in the inheritance of chromatin states in mitotic cells. In Drosophila, dCAF-1 is essential for viability at the larval stage. Yet, the genetic tools available in the fruit fly allow to analyze the function of dCAF-1 in specific tissues. Mainly, my thesis work shows that the large subunit of dCAF-1 (P180) is essential for oogenesis. I have shown that the early arrest of oogenesis observed upon depletion of P180 in germ cells results from the activation of checkpoints pathways and cell death, possibly in response to the accumulation of single-strand DNA as a consequence of replication defects. Strikingly, P180 plays an essential role in the female germline stem cells (GSCs), which upon depletion of P180 enter an “identity crisis” and harbor features of differentiating cyst cells, including incomplete abscission, while maintaining at the same time some GSCs features. In contrast, the loss of P180 does not seem to alter the identity of larval neuroblasts, another population of stem cells, which continue to divide in an asymmetric fashion in its absence. Finally, the cells of the imaginal discs, which divide symmetrically, are able to proliferate upon loss of P180, albeit at a slower rate. Further analyses are required to determine whether alternative chromatin assembly pathways compensate for the loss of dCAF-1 activity in these cells.

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