Study of transcription factors involved in the upregulation of IL-10 expression in human CD4 T cells costimulated by T cell receptor and type I interferon

par Umeshree Govender

Thèse de doctorat en Immunologie

Sous la direction de Frédérique Michel.

Soutenue le 22-03-2016

à Paris 6 , dans le cadre de École doctorale physiologie, physiopathologie et thérapeutique .

Le jury était composé de Guy Gorochov, Jens Geginat, Elisabetta Bianchi, Gilles Uzé, Paulo Vieira.

  • Titre traduit

    Etude chez l'homme des facteurs de transcriptions impliqués dans l'expression de l'IL-10 par les cellules T CD4 co-stimulées par le TCR et l'interferon de type I


  • Résumé

    L'objectif de cette thèse a été d'étudier le mécanisme de la coopération entre les voies de signalisation du TCR et de l'interféron de type I qui est responsable de l'augmentation d'expression de la cytokine anti-inflammatoire IL-10 dans les lymphocytes T CD45RA+CD4+ humains. En utilisant une approche transcriptomique et d'interférence d'ARNm, j'ai observé que les voies IFN et TCR contrôlent différemment l'expression des STATs et que les BATFs sont induits par l'IFN et augmentés par la costimulation TCR/IFN. STAT3 a été identifié comme régulateur majeur de l'IL-10 et il est recruté à proximité d'un site de liaison pour BATF au locus IL-10. Sur la base d'essais de co-silencing des trois BATFs, nous avons proposé que les BATFs contrôlent l'amplitude de la réponse IFN en agissant comme facteurs de transcription " pionniers ". D'autres résultats obtenus par une étude transcriptomique d'environ 200 gènes, montrent des contributions uniques et combinées des voies TCR et de l'IFN dans le programme d'expression de gènes des lymphocytes CD45RA+CD4+ activés et indiquent que d'autres facteurs de transcription pourraient réguler l'IL-10. Cette étude est susceptible d'apporter une connaissance plus large de mécanismes impliqués dans la régulation croisée entre les voies TCR et IFN.


  • Résumé

    In CD4 T cells several transcription factors (TFs) regulate expression of the anti-inflammatory cytokine IL-10. I investigated how type I interferon (IFN) cytokines and T cell receptor (TCR) pathways cooperate toward early upregulation of IL-10 in human CD45RA+ CD4+ T cells. I interrogated the role of the STAT and BATF family by transciptomics and RNAi-mediated gene-silencing. IFN and TCR induced STAT2 and STAT3 expression, respectively, while the BATFs were induced early by IFN and further enhanced by TCR/IFN together. STAT3 was the major regulator of TCR- and TCR/IFN-mediated IL-10 while STAT2 contributed to the latter. STAT3 was recruited adjacent to a BATF-binding site at the IL-10 locus early in response to TCR/IFN. Co-silencing of the three BATFs led to a marked decrease in TCR- and TCR/IFN-mediated IL-10. We propose that the BATFs control the magnitude of the IFN response as pioneer factors. Additional results of transcriptional profiling of ± 200 genes, including TFs downstream of TCR and IFN and TFs involved in IL-10 regulation, revealed that TCR and IFN provide unique and combined contributions to the early CD45RA+CD4+ T cell gene activation program and identified other potential TFs involved in TCR/IFN-mediated IL-10 transcription. This study may provide broad mechanistic bases for crosstalk between the TCR- and IFN-pathways.

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