Synthèse d’hétérocycles spiraniques à visée thérapeutique

par Fanny Magne

Thèse de doctorat en Chimie organique

Sous la direction de Gérald Guillaumet.

Le président du jury était Jacques Lebreton.

Le jury était composé de Gérald Guillaumet, Jacques Lebreton, Nicolas Blanchard, Géraldine Masson, François Lefoulon, Isabelle Thomas, Jean-Marie Fourquez.

Les rapporteurs étaient Nicolas Blanchard, Géraldine Masson.


  • Résumé

    Depuis quelques années, l’élaboration de molécules spiraniques connait un essor considérable avec, en particulier, comme but essentiel l’accroissement de la diversité moléculaire considérée à ce jour comme insuffisamment développée. L’objectif de cette thèse de doctorat a été la synthèse de nouvelles entités tricycliques arylaliphatiques possédant un carbone spiranique et ce, en complément des travaux antérieurement effectués au laboratoire. Dans un premier temps, nous avons choisi de générer des molécules regroupant des structures de type indane-1,2’-(azétidine, pyrrolidine et pipéridine). La possibilité de fixer par exemple un groupe fonctionnel tel qu’un amide ou un bras espaceur voire de substituer le noyau aromatique nous a permis d’exploiter les différentes directions de l’espace. Dans un second temps, nous avons développé une réaction d’arylation intramoléculaire en position α de groupements électroattracteurs. Cette arylation catalysée par des métaux (dans notre cas le cuivre) permet d’accéder à des composés aux motifs spiroindane- ou spirotétraline-1,3’-(azétidine, pyrrolidine et pipéridine). Dans un troisième temps, nous avons étudié les réactions d’addition nucléophiles intramoléculaires de pyridines N-activées pour accéder à des structures spirocycliques pyridiniques fonctionnalisées. Des essais préliminaires utilisant de l’anhydride acétique comme agent activant nous ont permis de générer les intermédiaires recherchés. Afin d’accroître la diversité moléculaire et découvrir de nouveaux fragments susceptibles de nous mener à des agents thérapeutiques, nous nous sommes intéressé, dans un dernier temps, au domaine des biotechnologies blanches en exploitant le potentiel des micro-organismes et de leurs enzymes pour fonctionnaliser des liaisons C-H non activées présentes au sein de charpentes spirocycliques préalablement préparées.

  • Titre traduit

    Spiranic heterocycles synthesis for therapeutic applications


  • Résumé

    In recent years, the elaboration of spirocyclic molecules has arisen, particularly with an essential purpose to increase of molecular diversity which is not sufficiently developed to date. The objective of this work was the synthesis of new arylaliphatic tricyclic entities with spiranic carbon and it in addition to previous work in the laboratory. Firstly, we have chosen to generate molecules having indane-1,2’-(azetidine, pyrrolidine and piperidine) moiety. The possibility of incorporating a functional group such as an amide, a spacer group or even a substituent on the aromatic ring has allowed us to exploit all space directions. Secondly, we have developed an intramolecular arylation in α position of the electroattractive groups. This metal catalyzed arylation, (in this case copper) provides access to compounds with spiroindane or spirotetraline-1,3’-(azetidine, pyrrolidine and piperidine) patterns. Thirdly, we have studied the intramolecular nucleophilic addition of N-activated pyridine to accede to spirocyclic functionalized pyridine structures. Preliminary tests using acetic anhydride as the activating agent allowed us to generate some desired intermediates. Last but not least, in an effort to increase the molecular diversity and the discovery of new fragments that could lead us to therapeutic agents, we were interested in the field of white biotechnology by harnessing the potential of microorganisms and their enzymes to functionalize in activated C-H bonds in previously prepared spirocyclic scaffolds.


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