Rôle d’ICAM-1 dans le remodelage de la matrice extracelllulaire par les fibroblastes tumoraux

par Stéphanie Bonan

Thèse de doctorat en Interactions moléculaires et cellulaires

Sous la direction de Cédric Gaggioli.

Soutenue le 19-07-2016

à Nice , dans le cadre de École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Sophia Antipolis, Alpes-Maritimes) , en partenariat avec Institut de recherche sur le cancer et le vieillissement (Nice, Alpes-Maritimes) (laboratoire) et de Institut de Recherche sur le Cancer et le Vieillissement (laboratoire) .

Le président du jury était Guerrino Meneguzzi.

Le jury était composé de Guerrino Meneguzzi, Nathalie Andrieu-Abadie, Michel Aurrand-Lions, Christophe Girard.

Les rapporteurs étaient Nathalie Andrieu-Abadie, Michel Aurrand-Lions.


  • Résumé

    Les carcinomes évoluent dans un microenvironnement inflammatoire composé de cellules stromales (fibroblastes, cellules endothéliales et immunitaires) immergées dans une matrice extracellulaire (MEC). Les fibroblastes associés aux carcinomes (FACs) déposent et remodèlent la MEC dans le but de la rendre permissive à la croissance et l’invasion tumorale. Parmi les facteurs pro-inflammatoires responsables de l’activation des fibroblastes résidents, la cytokine Leukemia Inhibitory Factor (LIF) détient un rôle capital. En régulant l’activité de la chaîne légère de la myosine II (MLC-II), LIF induit la contractilité du cytosquelette d’actomyosine, générant des forces de tension et le remodelage de la MEC par les FACs. En revanche, les gènes régulés par LIF impliqués dans le phénotype pro-invasif des FACs ne sont pas connus. A l’aide d’un criblage phénotypique en trois dimensions, nous avons identifiés ICAM-1 comme régulateur majeur du remodelage de la MEC par les FACs. Nous démontrons qu’ICAM-1 est nécessaire et suffisant pour induire la réorganisation de la MEC indispensable à l’invasion collective des cellules de carcinome squameux. En effet, ICAM-1 est un régulateur de la contractilité cellulaire dépendante de la voie de signalisation RhoA-ROCK et de la kinase Src. De plus, la contractilité cellulaire régule l’expression d’ICAM-1, menant ainsi à une boucle de régulation positive. Nous proposons alors qu’ICAM-1 représente une cible thérapeutique afin de lutter contre l’invasion tumorale et la dissémination métastatique.

  • Titre traduit

    ICAM1 contributes to the onset of proinvasive tumor stroma by controlling acto-myosin contractility in carcinoma-associated fibroblasts


  • Résumé

    Acto-myosin contractility in carcinoma-associated fibroblasts leads to the assembly of the tumor extracellular matrix. The pro-inflammatory cytokine LIF governs fibroblast activation in cancer by regulating the myosin light chain 2 activity. So far, however, how LIF mediates cytoskeleton contractility remains unknown. Using phenotypic screening assays based on knock down of LIF-dependent genes in fibroblasts, we identified ICAM1 as a crucial regulator of stroma fibroblast proinvasive matrix remodeling. We demonstrate that ICAM1 is necessary and sufficient to promote inflammation-dependent extracellular matrix organization, which leads to cancer cell invasion. Indeed, ICAM1 mediates generation of acto-myosin contractility downstream of the Src kinases in stromal fibroblasts. Moreover, acto-myosin contractility regulates ICAM1 expression, establishing a positive feedback signaling. Thus, targeting stromal ICAM1 might constitute a possible therapeutic mean to counteract tumor cell invasion and dissemination.

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