Recherche de composés cytotoxiques dans la biodiversité végétale de la Nouvelle-Calédonie

par Charlotte Thieury

Thèse de doctorat en Sciences de la nature et mathématiques

Sous la direction de Mohammed Nour et de Thierry Guillaudeux.

Soutenue le 19-04-2016

à Nouvelle Calédonie , dans le cadre de École doctorale du Pacifique (ED469) , en partenariat avec Spectropole, Université Aix-Marseille (laboratoire) , Institut de chimie (Nice, Alpes-Maritimes) (laboratoire) , University of Tokushima (1949-) (équipe de recherche) et de BIOSIT, Université de Rennes 1 (laboratoire) .

Le président du jury était Édouard Hnawia.

Le jury était composé de Mohammed Nour, Thierry Guillaudeux, Édouard Hnawia, Phila Raharivelomanana, Nicolas Lebouvier, Yann Barguil, Vincent Sol.

Les rapporteurs étaient Phila Raharivelomanana.


  • Résumé

    Aussi ancienne que la conscience humaine, la correspondance entre les plantes et leurs vertus thérapeutiques est connue. Une analyse de nos pharmacopées montre qu’encore aujourd’hui l’Homme va chercher ces médicaments dans la nature. Cette étude sur les substances anticancéreuses s’est attachée à valoriser la nature comme source de nouvelles substances dites « leads », composés bioactifs qui sont les chefs de file à la base du développement du médicament.La première partie de cette étude s’est attachée à la pharmacomodulation d’une molécule naturelle anticancéreuse issue d’une plante localement connue. 23 dérivés de flavokavaïnes (FKD) ont été synthétisés pour permettre d’améliorer la compréhension des exigences structurelles nécessaires pour une cytotoxicité et une sélectivité optimale via une étude de RSA. Six molécules ont montré des améliorations importantes en terme d’activité et de sélectivité. L’étude de leurs mécanismes d'action a révélé que les FKD induisaient un arrêt du cycle cellulaire variable selon le statut p53 des lignées ainsi qu’une apoptose. Les délais d’action des FKD dépendaient du statut Akt/mTOR des lignées cancéreuses. La seconde partie de cette étude s’est attachée à l’exploration phytochimique de plantes endémiques de la Nouvelle-Calédonie en vue de découvrir de nouvelles sources de molécules cytotoxiques. Un criblage des activités cytotoxiques a permis de mettre en évidence des activités intéressantes chez Diospyros olen, Meiogyne baillonii et de plusieurs espèces de Soulamea. Un travail de phytochimie a permis d’isoler de nombreuses molécules dont trois nouvelles : la sapranthine H et les macrocarpasines A et B. L’aristolactame BII et l’elliptinone présentaient des activités cytotoxiques fortes. L’aristolactame BII s’est avérée entrainé un arrêt du cycle cellulaire dépendant du statut p53 des lignées cancéreuses.Ce travail de valorisation est indispensable dans un objectif de protection d’une biodiversité menacée comme l’est celle de la Nouvelle-Calédonie pour permettre la mise en place de programmes de sauvegarde.

  • Titre traduit

    Research of cytotoxic compounds in the plant biodiversity of New Caledonia


  • Résumé

    As old as human consciousness, correspondence between plants and their healing properties is known. An analysis of our pharmacopoeia shows that even now humans seek these drugs in nature. This study on anticancer drugs has focused on valuing nature as a source of new substances named "leads", bioactive compounds that are at the base of drug development.The first part of this study focused on the pharmacomodulation of a natural anticancer molecule from a locally-known plant. 23 flavokawain derivatives (FKD) were synthesized to improve the understanding of the structural requirements necessary for optimal selectivity and cytotoxicity via an SAR study. Six molecules have shown significant improvements in terms of activity and selectivity. The study of their mechanisms of action revealed that FKD induced a variable cell cycle arrest depending on the p53 status of cancer cell lines as well as apoptosis. The action delays of FKD depended of Akt/mTor status of cancer cell lines. The second part of this study focused on the phytochemical exploration of new caledonian endemic plants to discover new sources of cytotoxic molecules. The ccreening of cytotoxic activities helped to highlight interesting activities in Diospyros olen, Meiogyne baillonii and several species of Soulamea. A phytochemistry work led to the isolation of many molecules including three news: sapranthine H and macrocarpasines A and B. Aristolactame BII and elliptinone exhibited strong cytotoxic activity. Aristolactame BII led to a cell cycle arrest depending on the p53 status of cancer cell lines.This valuation work is essential in an objective of protecting an endangered biodiversity like it’s the case in New Caledonia to allow the establishment of backup programs.



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