Étude de nouveaux acteurs de l'immunité de type 17 à travers l'exploration du rôle des canaux ioniques TMEM176A et B dans les cellules RORγt+

par Lucile Drujont

Thèse de doctorat en Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie. Biologie des organismes

Sous la direction de Maria Cristina Cuturi et de Cédric Louvet.

Le président du jury était Rachel Golub.

Le jury était composé de Yves Delneste.

Les rapporteurs étaient Eliane Piaggio, Susan Chan.


  • Résumé

    Le récepteur nucléaire d'hormone RORγt est un facteur de transcription clé qui orchestre la différenciation des cellules Th17 mais aussi définit les cellules TγƠ17 et les Cellules Lymphoïdes Innées du groupe 3 (ILC3s). Notre avons identifié TMEM176B, une protéine à quatre domaines transmembranaires qui interagit avec son homologue TMEM176A de structure identique. Des expériences d'électrophysiologie ont révélé que TMEM176A et B fonctionnent comme des canaux ioniques et peuvent s'hétérodimériser. Ces deux homologues font partie des rares cibles directes de RORγt. Nous avons prouvé que ces deux gènes sont hautement exprimés dans les cellules Th17 murines générées in vitro en comparaison des Th1, Th2 ou iTregs. Cette observation s'applique aussi aux Th17 humains et corrèle avec leurs niveaux de RORC ou IL17A. Nous avons aussi démontré que Tmem176a et b sont fortement exprimés dans les ILC3s et les celulles TγƠ17, nous avons donc émis l'hypothèse que ces deux gènes pourraient jouer un rôle crucial dans le développement de pathologies autoimmunes dépendantes des cellules RORγt+. En effet, les souris déficientes en Tmem176b sont partiellement mais significativement protégées des lésions psoriasiformes. Ces résultats suggèrent que la délétion des deux gènes serait requise pour élucider clairement leur rôle. Nous avons généré avec succès une souris double KO et avons débuté l'étude de l'impact de cette double déficience en conditions non-pathologiques et sur des modèles d'inflammation. En parallèle, nous avons trouvé que les protéines TMEM176A et B sont fortement associées avec l'appareil de Golgi, mettant ainsi en évidence de nouveaux mécanismes potentiels de modifications post-traductionnelles ou du traffic intracellulaires dans lesquels ces canaux ioniques pourraient être impliqués. Nous pensons que l'étude de TMEM176A et B peut permettre la mise en lumière de nouvelles voies spécifiques de la biologie des cellules RORγt+ qui pourraient être manipulées en thérapeutique.

  • Titre traduit

    Study of new actors of type 17 immunity through the exploration of the role of the ion channels TMEM176A et B in RORγt+ cells


  • Résumé

    The nuclear hormone receptor RORγt is the key transcription factor that orchestrates the differentiation of Th17 cells but also defines γƠT17 cells and group 3 Innate Lymphoid Cells (ILC3s). We identified TMEM176B, a fourspan transmembrane protein that interacts with its structurally identical homolog protein TMEM176A. Electrophysiological experiments revealed that TMEM176A and B function as cation channels and can heteromerize to exert their function. Strikingy, these two homologs were found among the few direct targets of RORγt. We show that both genes are highly expressed in in vitro-generated mouse Th17 cells compared to Th1, Th2 or iTregs. We also observed that human Th17 cells strongly express TMEM176A and B mRNA, correlating with the level of RORC or IL17A. We further demonstrate that Tmem176a and b are highly expressed in ILC3s and γƠT17 cells. We thus hypothesized that these genes could play a crucial role in the development of a variety of autoimmune diseases dependent on RORγt+ cells. In this regard, Tmem176bdeficient mice were partially but significantly protected from psoriasis-like lesions when compared to control mice. These results suggest that the deletion of both genes may be required to clearly elucidate their role. We have successfully generated a double KO mouse and started to assess the impact of this double deficiency in the steady states as well as in models of inflammation. In parallel, we found that TMEM176A and B protein localizations are strongly linked to the Golgi apparatus, thus highlighting novel potential mechanisms of post-translational modifications or intracellular trafficking in which these cation channels could be involved. We believe that the study of TMEM176A and B will help decipher novel specific pathways of the RORYt+ cell biology that could be therapeutically manipulated.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (167 f.)
  • Annexes : Bibliogr. f. 151-167

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  • Bibliothèque : Université de Nantes. Service commun de la documentation. BU Santé.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : 16 NANT 10-VS
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