Mécanismes moléculaires et cellulaires impliqués dans le Prolapsus Valvulaire Mitral : rôles des gènes LRRFIP1 et PTPRF

par Pauline Labbe

Thèse de doctorat en Physiologie, biologie des organismes, populations, interactions

Sous la direction de Jean Mérot et de Jean-Jacques Schott.

Soutenue le 08-11-2016

à Nantes , dans le cadre de École doctorale Biologie-Santé Nantes-Angers .

Le président du jury était Thierry Le Tourneau.

Le jury était composé de Fabien Le Grand.

Les rapporteurs étaient Michel Pucéat, Robert Kelly.


  • Résumé

    Le Prolapsus Valvulaire Mitral (PVM) est une pathologie cardiaque fréquente (2.5% de la population générale) dont le seul traitement est la chirurgie valvulaire. Il existe des formes non syndromiques pour lesquelles l'implication de facteurs génétiques a été démontrée. A partir d'analyses génétiques sur des familles atteintes de PVM, LRRFIP et PTPRF ont été identifiés comme de nouveaux gènes potentiellement responsables de PVM. Les mutations (respectivement R94G et I328M) ciblent des isoformes de LRRFip1 (LRRFip1-iso1) et PTPRF (short-PTPRF) dont les rôles physiologiques ne sont pas encore connus. Mon travail a consisté à étudier le rôle de ces deux protéines ainsi que l'effet des mutations dans des modèles de réexpression cellulaires. Nous avons identifié LRRFip1-iso1 comme un (co-)facteur de transcription de la voie de signalisation Wnt canonique de part 1) sa localisation nucléaire 2) sa forte activation des promoteurs TCF/LEF 3) son interaction avec la β- caténine 4) son activation/répression de plusieurs cibles transcriptionnelles importantes pour le développement du coeur et des valves. L'effet physiopathologique de la mutation R94G n'a néanmoins pas été mis en évidence dans nos modèles cellulaires. Dans un second projet, j’ai caractérisé l'expression et la localisation subcellulaire d'une nouvelle isoforme de PTPRF qui est exprimée dans les valves humaines et interagit avec les Héparane Sulfate Protéoglycans (HSPGs) dont le rôle majeur a été montré dans le développement des valves. Ce travail met en évidence un rôle potentiel de LRRFIP1 et PTPRF dans le développement et/ou l'homéostasie des valves cardiaques.


  • Résumé

    Mitral Valve Prolapse (MVP) is a common cardiac disease (2.5% of the general population) and is a major cause for valve surgery. MVP can be non syndromic form with a strong genetic background. Genetic studies on families affected by PVM identified LRRFIP1 and PTPRF as potential causing gene for MVP. Mutations (respectively R94G and I328M) target isoforms of LRRFip1 (LRRFip1-iso1) and PTPRF (short- PTPRF) whose functional roles are unknown. My work consists in studying the roles of these two proteins and the effect of the mutations in cellular re-expression models. We identified LRRFip1 as a transcription (co)factor of canonical Wnt signaling based on 1) its nuclear localization 2) its strong activation of TCF/LEF promoters 3) its interaction with β-catenin 4) its activation/repression of several transcriptional targets important for heart and valve development. However, the physiopathological effect of the R94G mutation was not underlying in our cellular models. In a second project, I characterized the expression and sub-cellular location of a new isoform of PTPRF which is expressed in human valves and interacts with Heparan Sulfate Proteoglycans (HSPGs) whose major role in valve development was demonstrated. This work suggests the role of LRRFIP1 and PTPRF in cardiac valve development and/or homeostasis.


Il est disponible au sein de la bibliothèque de l'établissement de soutenance.

Consulter en bibliothèque

La version de soutenance existe

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Université de Nantes. Service commun de la documentation. Bibliothèque électronique.
Voir dans le Sudoc, catalogue collectif des bibliothèques de l'enseignement supérieur et de la recherche.