La citrulline, un nouvel agent en thérapeutique pour le retard de croissance intra-utérin (RCIU) ? : impact sur le placenta, la croissance fœtale et questions ouvertes sur la supplémentation néo-natale dans un modèle animal de RCIU.

par Nhat-Thang Tran

Thèse de doctorat en Biomolécules, pharmacologie, thérapeutique

Sous la direction de Dominique Darmaun et de Norbert Winer.

Soutenue le 26-10-2016

à Nantes , dans le cadre de École doctorale 502 Biologie-Santé (Nantes-Angers) .

Le président du jury était Henri-Jean Philippe.

Le jury était composé de Valérie Amarger, Anne Couturier-Tarrade.

Les rapporteurs étaient Olivier Morel, Franck Perrotin.


  • Résumé

    Le retard de croissance intra-utérin (RCIU) reste une complication fréquente de la grossesse et expose non seulement à une mortalité néonatale plus élevée, mais également au risque d'un cortège de pathologies chroniques (cardio-métaboliques) à l'âge adulte. Étant un fardeau important pour la santé publique dans le monde entier, il n'existe pas encore à ce jour de traitement curatif autre qu'une extraction plus. précoce avec éventuellement une prématurité. Une étude récente de notre équipe a montré que l'administration de citrulline pendant la gestation améliore la croissance et la synthèse protéique fœtales dans un modèle de RCIU induit chez la rate par la restriction sévère en protéines. L'objectif de ce travail de thèse était donc d'explorer les mécanismes d'action de la supplémentation en citrulline pendant la période périnatale (gestation et allaitement) dans le même modèle. Notre première partie de ce travail confirme que la citrulline stimule la croissance en nous montrant que la supplémentation anténatale en citrulline agit dès le milieu de la gestation sur des gènes codant pour des facteurs de croissance, d’angiogenèse et de transporteurs d'acides aminés pour aboutir à une efficacité placentaire renforcée jusqu'à la fin de la gestation fœtale. Dans la deuxième partie, nous n'avons pas mis en évidence d'effet bénéfique de cette supplémentation postnatale chez des ratons nés dénutris, puis soumis à un régime déséquilibré riche en fructose, ni en termes de croissance, ni sur le métabolisme glucido-lipidique à l'âge adulte jeune. La vigilance impose davantage d'explorations mécanistiques avant d'envisager une étude translationnelle clinique à ce stade sensible de développement qu'est la période néonatale. En revanche, dans le cas de la période gestationnelle, nos résultats incitent à réfléchir à la mise en place d'essais cliniques pertinents pour cette pathologie de la croissance fœtale.


  • Résumé

    Intra-uterine growth restriction (IUGR) remains a common pregnancy-related complication resulting not only in a significant neonatal mortality, but in an increased risk of chronic cardio-metabolic diseases in adulthood as well. This condition represents a serious burden to public health across the world due to lack of a curative treatment except early cessation of gestation with induced prematurity. Developing alternative strategies aimed towards targeted therapy would thus be highly desirable. In recent studies, we showed that citrulline supplementation during gestation in rats under severe dietary protein restriction enhanced fetal growth and protein synthesis. The objective of this work was to further investigate the mechanisms mediating the effect of citrulline during the perinatal period, i.e. gestation and nursing in the same model. In the first part, we confirmed that citrulline improved fetal growth, and further demonstrated that citrulline activated placental genes coding for growth factors, angiogenesis and amino acid transporters early from mid-gestation, resulting in improved fetal weight. However, in the second part of the current work, we failed to observe any beneficial effect of neonatal citrulline supplementation neither on growth, nor on the prevention of alterations of glucose and lipid metabolism in IUGR rats that were later exposed to an unbalanced, fructose-enriched diet. Therefore, further explorations are needed for a better mechanistic understanding before postnatal citrulline supplementation can be considered in translational trials. Otherwise, the results obtained in the gestational period in this work suggest clinical trails should be envisioned for prenatal citrulline supplementation in targeted populations of patients.


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