Nanoparticules à visées théranostiques pour le traitement du cancer par thérapie photodynamique à un ou deux photons

par Chiara Mauriello Jimenez

Thèse de doctorat en Chimie et Physico-Chimie des Matériaux

Sous la direction de Laurence Raehm et de Jean-Olivier Durand.

Soutenue le 20-07-2016

à Montpellier , dans le cadre de Sciences Chimiques Balard , en partenariat avec Institut Charles Gerhardt (Montpellier) (laboratoire) .

Le président du jury était Chantal Pichon.

Le jury était composé de Laurence Raehm, Jean-Olivier Durand, Valérie Heitz, Stéphane Mornet, Damien Mertz.

Les rapporteurs étaient Valérie Heitz, Stéphane Mornet.


  • Résumé

    L'augmentation du nombre de cancers de faible taille dans le monde a incité le développement de nouveaux nanomatériaux multifonctionnels appliqués à de nouvelles thérapies non invasives. Ces nouvelles thérapies peuvent éliminer sélectivement la tumeur en réduisant ou en supprimant les effets secondaires induits dans les tissus sains par les traitements actuels, tels que la chimiothérapie ou la radiothérapie, qui présentent une efficacité élevée mais une faible sélectivité. Ce travail décrit l'élaboration de nanomatériaux pour le diagnostic et le traitement des cancers de faible taille grâce à une nouvelle thérapie: la thérapie photodynamique (PDT). Cette nouvelle technique, implique l'activation d'une molécule photosensibilisatrice (PS) grâce à des longueurs d'onde spécifiques. Cette activation conduit à des cascades de transfert d'énergie qui produisent des espèces oxygénées réactives cytotoxiques provoquant la mort cellulaire.Dans un premier temps, l'élaboration de nanoparticules de silice mésoporeuses (MSN) contenant un agent photosensibilisant de type porphyrine est présentée pour le traitement in vitro du cancer de la prostate et du rétinoblastome grâce à la thérapie photodynamique à un photon. Des nanoparticules fonctionnalisées avec de nouveaux ligands ont été essayées pour cibler les nanoparticules vers les cellules cancéreuses de la prostate. La diminution de la taille des nanoparticules à 20 nm a été élaborée pour traverser la barrière hémato-rétinienne et traiter les rétinoblastomes.D'autre part, deux nouveaux types de nanomatériaux ont été conçus pour le traitement à deux photons qui conduit à une pénétration plus profonde dans les tissus. Des nanoparticules polysilsesquioxane pontés (BS) et des nanoparticules d’organosilice mésoporeuses (PMO) ont été conçues à partir de différents types de molécules photosensibilisatrices tétra-silylées ou octa-silylées et de bis-organo-alcoxysilanes comme l'éthane, l'éthylène ou le disulfide. L’efficacité des BS en imagerie à deux photons en thérapie photodynamique a été démontrée in vitro. Des nanoparticules de BS à base de disulfides ont été conçues comme nouveaux nanomatériaux biodégradables.Enfin, en plus de l'imagerie et la thérapie, les PMO ont été testés in vitro pour la délivrance de médicaments en raison de leur mésoporosité. La gemcitabine et doxorubicine ont été encapsulées dans les pores obtenant des charges élevées en médicaments. Outre les photosensibilisateurs classiques, des PMO cœur-coquille contenant des nanodiamants ont été testés en tant que PS. Pour finir, des PMO à base de porphyrines sont présentés pour la délivrance de gènes in vitro et in vivo utilisant le poisson-zèbre comme modèle.

  • Titre traduit

    Theranostic Nanoparticles for cancer treatment using one or two-photon photodynamic therapy


  • Résumé

    Nowadays, the increase of the number of low-size cancers in the world has prompted the development of novel multifunctional nanomaterials applied to new non-invasive therapies. These new therapies are expected to selectively eradicate the tumor, decreasing or suppressing the side effects induced in healthy tissues by current treatments. This study describes the elaboration of nanomaterials for the diagnostic and the therapy of low size cancers through a novel therapy: photodynamic therapy (PDT). This new technique involves the activation of a photosensitizer molecule (PS) with specific wavelengths of light giving rise to energy transfer cascades that yield cytotoxic reactive oxygen species leading to apoptotic and necrotic cell death.First, the elaboration of mesoporous silica nanoparticles (MSN) containing a porphyrin photosensitizer are presented for the treatment in vitro of prostate cancer and retinoblastoma through one-photon therapy. Functionalized nanoparticles with new ligands were synthesized to target the nanoparticles to prostate cancer cells. The decrease of the nanoparticle size to 20 nm was elaborated to cross the blood-retinal barrier and treat retinoblastomas.On the other hand, two new types of nanomaterials were designed for two-photon nanomedicine which leads to a deeper penetration in tissues. Bridged silsesquioxane (BS) and periodic mesoporous organosilica (PMOs) nanoparticles were designed from different types of tetra or octasilylated-photosensitizers and bis-organoalkoxysilanes such as ethane, ethylene or disulphide. Pure PS bridged silsesquioxane nanoparticles lead to efficient two-photon imaging and photodynamic therapy which were demonstrated in vitro. Disulfide-based BS nanoparticles were designed as biodegradable nanomaterials.Finally, in addition to the imaging and therapy, PMOs nanoparticles were tested in vitro as nanocarriers for drug delivery due to their mesoporosity. Gemcitabine or doxorubicin were encapsulated into the pores leading to high drug loadings. Beside the classical photosensitizers, nanodiamonds core-shells PMOs were tested as PDT agent. In addition, pure porphyrin nanoPMOs are presented for gene delivery in vitro and in vivo in a zebrafish model.


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