Rôle des mécanismes régulateurs de l'inflammation dans le développement de l'insulinorésistance chez des sujets obèses sans comorbidités associée

par Cacylde Amouzou

Thèse de doctorat en Biologie Santé

Sous la direction de Ariane Sultan et de Catherine Bisbal.

Le président du jury était Jean-Yves Le Guennec.

Le jury était composé de Ariane Sultan, Catherine Bisbal, Jean-Yves Le Guennec, Béatrice Morio, Cédric Moro, Pascal Sirvent.

Les rapporteurs étaient Béatrice Morio, Cédric Moro.


  • Résumé

    L’obésité est une pathologie multifactorielle qui contribue au développement de l’insulinorésistance (l’IR). De nos jours, même si de nombreux travaux ont permis de répondre à plusieurs questions relatives à la pathogenèse de l’IR, les mécanismes cellulaires et moléculaires qui sous-tendent la pathogenèse de l’IR ne sont pas encore complètement élucidés chez l’Homme. Deux hypothèses principales se sont dégagées de ces travaux.D’une part, certaines études suggèrent que le défaut primaire à l’origine de l’IR se trouverait au niveau du tissu adipeux, qui en libérant dans la circulation systémique des adipokines, des cytokines inflammatoires et des acides gras contribue au développement d’une inflammation et d’une hyperlipidémie systémique. Ces deux paramètres exercent des effets délétères sur la sensibilité à l’insuline des autres organes comme le muscle et le foie.D’autre part, le muscle étant l’organe gluco-régulateur par excellence en situation postprandiale, d’autres études le place au cœur de la physiopathologie de l’IR.Malgré ces controverses, aucune étude n’a à ce jour exploré simultanément l’inflammation et l’IR systémique /tissulaire dans le muscle et le tissu adipeux chez un même sujet.Dans ce contexte, l’objectif de ce travail de thèse était de mieux comprendre les mécanismes impliqués dans la mise en place de l’IR. Il s’inscrit dans le cadre d’un projet de recherche translationnel, qui compare dans une cohorte de femmes ménopausées, des sujets minces à des sujets obèses de grade I insulinosensibles (OIS) et insulinorésistants (OIR). Plusieurs paramètres systémiques et tissulaires (lipotoxicité, inflammation et activation du récepteur toll like receptor 4 (TLR4)) impliqués dans la physiopathologie de l’IR ont été analysés chez ces sujets.Les résultats de cette étude mettent en avant l’importance de l’activation des voies de l’immunité innée dans la régulation de la sensibilité à l’insuline. Ainsi, alors qu’aucune inflammation systémique n’est détectée, on observe une activation différentielle des voies de signalisation du récepteur TLR4 de l’immunité innée entre le tissu musculaire et le tissu adipeux des sujets OIR. La voie MyD88-dépendante qui est une voie pro-inflammatoire, est activée dans le muscle squelettique de ces sujets et est associée à une IR au sein de ce tissu. A l’inverse, la voie TRIF-dépendante qui est une voie anti-inflammatoire est activée au sein du tissu adipeux et permet le maintien de la sensibilité à l’insuline. Ce maintien de la réponse à l’insuline se fait grâce l’induction du système interféron et de l’enzyme anti-oxydante manganèse superoxyde dismutase (MnSOD).Dans ce travail, nous montrons d’une part, que le défaut de réponse à l’insuline musculaire se trouve au cœur de la physiopathologie de l’IR chez les sujets obèses de grade I. D’autre part, ces résultats mettent en exergue l’importance de la balance de régulation des voies de l’immunité innée « MyD88 » et « TRIF » dans le maintien de la sensibilité à l’insuline.

  • Titre traduit

    Role of inflammatory pathways in insulin resistance development in obese subjects without comorbidities.


  • Résumé

    Obesity is a multifactorial disease promoting the development of insulin resistance (IR). Nowadays, cellular and molecular mechanisms underlying IR pathogenesis in humans are not fully understood although many studies have been attempted to improve our knowledge. Tow hypotheses arose from these researches.On one hand, several studies have led to the idea that a chronic inflammatory state combined with adipose tissue (AT) dysfunction could be the so-called “central mechanism” leading to IR. AT dysfunction is associated with increase in the release of inflammatory adipokines/cytokines and free fatty acid (FFA), leading to systemic inflammation and lipid overload. These latter parameters would have deleterious effects on diverse organs such as muscles and liver by affecting their insulin sensitivityOn the other hand, skeletal muscle (SM) is responsible for 80% of glucose uptake and metabolism in postprandial state and muscle failure in this function is often considered as the first defect causing IR.Interestingly, despite these controversies, in human, insulin sensitivity and the onset of inflammation have so far never been investigated simultaneously at systemic level and locally in SM and AT in the same individual.In this context, the aim of this thesis was to better understand the mechanisms involved in IR development in grade I obese subject. It is based on a translational research project that compares in a cohort of postmenopausal women, lean subjects with grade I obese insulin-sensitive (OIS) and insulin-resistant (OIR) subjects. Several systemic and tissue parameters (lipotoxicity, inflammation and toll like receptor 4 (TLR4) activation), involved in the IR pathophysiology were analyzed in these subjects.Our results highlight the importance of innate immunity pathways activation in the regulation of insulin sensitivity. Thus, while no inflammation was detected at the systemic level, there is a differential activation of innate immune TLR4 signaling pathways between muscle and AT of OIR subjects. The MyD88-dependent pathway, a pro-inflammatory pathway, is activated in their SM and is associated with IR in this tissue. Conversely, the TRIF-dependent pathway which is an anti-inflammatory pathway is activated in the AT thus maintaining insulin sensitivity in this tissue. This is supported by the induction of interferon system and the antioxidant enzyme manganese superoxide dismutase (MnSOD).In this work, we show that SM defect is the central mechanism which determines IR in grade I obese subject. We have also highlighted the importance of regulation of the balance between the two innate immunity pathways "MyD88" and "TRIF" in maintaining insulin sensitivity.



Le texte intégral de cette thèse sera accessible sur intranet à partir du 16-09-2020

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