Etudes cinétiques de la perte osseuse au cours de l'inflammation articulaire chronique

par Guillaume Courbon

Thèse de doctorat en Sciences de la vie et de la sante

Sous la direction de Hubert Marotte.

Soutenue le 03-11-2016

à Lyon , dans le cadre de École doctorale Sciences Ingénierie Santé (Saint-Etienne) , en partenariat avec Biologie intégrative du tissu osseux (laboratoire) .

Le président du jury était Pierre Miossec.

Le jury était composé de Rik Lories, Anne Tournadre, Fabienne Coury-Lucas.

Les rapporteurs étaient Rik Lories, Anne Tournadre.


  • Résumé

    La polyarthrite rhumatoïde est un rhumatisme inflammatoire chronique qui s’accompagne d’une inflammation synoviale et d’une perte osseuse sous-chondrale. Ces travaux de thèse ont porté sur la perte osseuse précoce dans l’arthrite et les mécanismes osseux et inflammatoires associés. La perte osseuse systémique a été étudiée et mise en relation avec la perte osseuse locale. La preuve de concept d’une perte osseuse précoce a été obtenue dans plusieurs études. Cette perte prédisait la sévérité de l’arthrite et débutait avant l’observation clinique de l’inflammation articulaire. Elle se traduisait par des modifications de la microarchitecture de l’os cortical et trabéculaire. Les mécanismes associés impliquaient l’activation de la résorption osseuse mais également l’inhibition de la formation osseuse. Une perte osseuse systémique a aussi été détectée, corrélant avec la perte locale. Dans le modèle de souris avec expression chronique du tumor necrosis factor (TNF), la perte osseuse axiale résultait d’une augmentation de la résorption osseuse sans affecter l’activité des ostéoclastes, suggérant que l’inhibition du TNF expliquerait la ré-ossification dans les formes axiales de SpA. L’infection orale avec Porphyromonas gingivalis induisait en huit mois une arthrite à bas bruit chez le rat, en augmentant les anticorps anti-peptides citrullinés et la résorption osseuse. Sur le versant translationnel, deux candidats thérapeutiques de l’arthrite ont démontré un effet régulateur de la dégénérescence articulaire associé à un effet protecteur sur l’os sous-chondral. Les résultats obtenus renforcent le concept de perte osseuse précoce dans l’arthrite, avec l’implication rapide des voies de régulations du tissu osseux. Des stratégies de bloquage de la résorption et de l’inhibition de la formation osseuse pourraient ainsi être développées dans les rhumatismes inflammatoires chroniques et leur usage envisagé dès les premiers stades de maladie.

  • Titre traduit

    Bone loss kinetics in inflammatory joint diseases


  • Résumé

    Rheumatoid arthritis is a chronic inflammatory joint disease which is accompanied by synovial inflammation and subchondral bone loss. This thesis focused on early bone loss in arthritis and bone-associated inflammatory mechanisms. The preclinical stages of arthritis have been investigated through animal models. Systemic bone loss was studied and correlated to local bone loss. Proof of concept for early bone loss was obtained in several studies. This loss predicted arthritis severity and started before clinical observation of joint inflammation. Early bone loss was associated with cortical and trabecular bone microarchitecture changes. Associated mechanisms involved at the same time the activation of bone resorption and the inhibition of bone formation. A systemic bone loss was also detected, correlating with the local loss. In the mouse model with chronic expression of tumor necrosis factor (TNF), axial bone loss resulted from an increase in bone resorption without affecting osteoclast activity, suggesting that inhibition of TNF explain the re-ossification in axial forms of SpA. Oral infection with Porphyromonas gingivalis induced systemic arthritis in rats over eight months, increasing citrullinated anti-peptide antibodies levels and bone resorption. In a translational approach, two therapeutic candidates for arthritis treatment have shown regulatory effects on joint destruction associated with a protective effect on the subchondral bone. These results reinforced the concept of early bone loss in arthritis, with the involvement of osteoimmune signalling. Blockade strategies of bone resorption and bone formation inhibition might be developed in the chronic inflammatory joint diseases, and their use might be considered in the early stages of disease.

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