Characterization of oxysterols produced in macrophages and mechanisms of regulation

par Yinan Chen

Thèse de doctorat en Biochimie

Sous la direction de Isabelle Delton.

Soutenue le 21-10-2016

à Lyon , dans le cadre de École Doctorale Interdisciplinaire Sciences-Santé. (Villeurbanne) , en partenariat avec Institut national des sciences appliquées de Lyon (Lyon) (établissement opérateur d'inscription) , CarMeN - Cardiovasculaire, Métabolisme, Diabétologie et Nutrition (Rhône) (laboratoire) et de Laboratoire de recherche en cardiovasculaire- métabolisme- diabétologie et nutrition / CarMeN (laboratoire) .

Le président du jury était Françoise Hullin-Matsuda.

Le jury était composé de Isabelle Delton, Françoise Hullin-Matsuda, Mustapha Cherkaoui Malki, Xavier Collet.

Les rapporteurs étaient Mustapha Cherkaoui Malki, Xavier Collet.

  • Titre traduit

    Caractérisation des oxystérols produites dans les macrophages et les mécanismes de régulation


  • Résumé

    Les macrophages jouent un rôle clé dans l'athérosclérose. Après la captation massive des LDL oxydées (oxLDL), les macrophages sous-endothéliaux sont chargés en cholestérol et se transforment ainsi en cellules spumeuses qui contribuent à la formation de la plaque d'athérome. Les oxystérols, produits d'oxydation du cholestérol, sont retrouvés en quantité importante dans les oxLDL. Au niveau cellulaire, ils sont impliqués dans la régulation de l'homéostasie du cholestérol, l'induction du stress oxydatif cellulaire et de la cytotoxicité. Notre travail montre que le cholestérol, associé aux LDL et d'origine cellulaire, est fortement oxydé par les macrophages lors d'une exposition aux oxLDL. Les principaux produits d'oxydation sont le 7-cétocholesterol et 7α/β-hydroxycholestérol. De plus, nous démontrons que ces oxystérols sont exportés hors des macrophages via les HDL, mais pas l'apoA1. Nous avons aussi caractérisé les oxystérols formés dans les HDL suite à des modifications oxydatives et les HDL issues de patients diabétiques. Nous avons en outre montré que ces modifications sont associées à une diminution de la capacité des HDL à exporter les oxystérols.


  • Résumé

    Macrophages play a key role in atherosclerosis. After massive uptake of oxidized LDL (oxLDL), subendothelial macrophages are overloaded with cholesterol thereby leading to the formation of foam cells, which is one characteristic of atherogenesis. Oxysterols, the oxidation products of cholesterol, are one of major components of oxLDL; they are involved in the regulation of cholesterol homeostasis, induction of cellular oxidative stress and cytotoxicity. Our works show that both LDL derived-cholesterol and cellular cholesterol can be strongly oxidized in human THP1 and murine RAW macrophages, especially during exposure of oxLDL. The major oxidative products are 7-ketocholesterol and 7α/β-hydroxycholesterol. Moreover, we demonstrate that both oxysterols derived from LDL cholesterol and cellular cholesterol can be exported to HDL, whereas not to apoA1. Then, we studied the functionality of modified HDL and diabetic HDL on oxysterols efflux. A decrease of oxysterols efflux was observed with oxidized and glycoxidized HDL. Compared to the HDL of healthy controls, the HDL of diabetic subjects are less efficient to efflux oxysterols. Taken together, the increased production of oxysterols in presence of oxLDL and their lower efflux by modified HDL support the detrimental role of these oxidative compounds in pathophysiological conditions like diabetes.


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Cette thèse a donné lieu à une publication en 2019 par Doc’INSA [diffusion/distribution] à Villeurbanne

Characterization of oxysterols produced in macrophages and mechanisms of regulation


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Informations

  • Sous le titre : Characterization of oxysterols produced in macrophages and mechanisms of regulation
  • Détails : 1 vol. (147 p.)
  • Notes : Thèse rédigée en anglais comportant des publications auxquelles a participé l’auteur.
  • Annexes : Bibliogr. p.125-147
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