Étude de l’infection du système nerveux central par le virus de la rougeole

par Jérémy Welsch

Thèse de doctorat en Infectiologie

Sous la direction de Denis Gerlier et de Daniel Gonzalez-Dunia.

Soutenue le 09-12-2016

à Lyon , dans le cadre de École Doctorale de Biologie Moléculaire Intégrative et Cellulaire (Lyon) , en partenariat avec Centre international de recherche en infectiologie (laboratoire) et de Université Claude Bernard (Lyon) (établissement opérateur d'inscription) .

Le président du jury était Mathias Faure.

Le jury était composé de Muriel Coulpier.

Les rapporteurs étaient Danielle Blondel-Maingonnat, Philippe Plattet.


  • Résumé

    Le virus de la rougeole (MeV) est capable d'infecter et de persister dans le système nerveux central (SNC). Dans de rares cas, l'infection du SNC donne lieu à l'apparition de complications neurologiques dramatiques pour lesquelles aucun traitement n'est disponible à ce jour. Les mécanismes cellulaires et moléculaires impliqués dans l'infection et la dissémination du virus au travers du tissu cérébral sont encore mal connu. C'est pourquoi nous avons développé et caractérisé la culture organotypique d'hippocampe et cervelet de modèle animaux. Nous avons montré qu'au cours de la culture des tranches, une astrogliose se produit et que celle-ci est accompagnée d'une réaction proinflammatoire et d'un état antiviral qui les rendent réfractaires à l'infection. Par contre, les coupes infectées le jour de la préparation, sont susceptibles à l'infection, même en l'absence des récepteurs cellulaires SLAM et Nectin4 utilisés par les souches sauvages de MeV, permettant une étude comparative du tropisme cellulaire initial. De plus, le MeV est capable de se disséminer au sein des coupes au cours du temps. Cette dissémination est maintenue si le résidu Y543 de l'hémagglutine virale est muté, ce qui interdit l'utilisation de Nectine 4. Par contre la dissémination implique le résidu R533 qui est indispensable pour l'utilsation du récepteur SLAM. Celui-ci étant absent du cerveau, nos résultats suggèrent qu'un récepteur inconnu fixant l'hémagglutine permet au MeV de se disséminer dans le SNC et nous permet d'envisager son identification

  • Titre traduit

    Study of central nervous system infection by Measles virus


  • Résumé

    Measles virus (MeV) is able to infect and persist in the central nervous system (CNS), leading to a progressive neurological disease for which no treatment are available. The cellular and molecular mechanisms involved in the infection and spreading of MeV through brain are still poorly understood. In order to elucidate these mechanisms, we have developed and characterized organotypic culture of the hippocampus and cerebellum from rodent models. Here, we showed that the culture procedure give rise to an astrogliosis, a proinflammatory response and an antiviral state which result in an infection resistant profile. When infected on the day of the preparation, slices are susceptible to MeV infection, even in the absence of expression of a known cellular receptor for this virus, namely human SLAM and nectin 4, allowing a comparative study of initial cellular tropism. Additionally, the MeV is able to further spread within the slices. MeV dissemination did not required haemagglutinin Y543 residue, a key residue required forNectin-4 usage while , the mutation of the SLAM specific residue R533 is prevent MeV spreading through brain slices . This finding indicates that the MeV haemagglutinin, would recognize, via its R533 residue, an unknown brain receptor and paves the way for its identification

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