Development and characterization od models of resistance to T-DM1

par Juliette Sauveur

Thèse de doctorat en Biologie. Cancérologie

Sous la direction de Charles Dumontet.

Soutenue le 12-12-2016

à Lyon , dans le cadre de École Doctorale de Biologie Moléculaire Intégrative et Cellulaire (Lyon) , en partenariat avec Université Claude Bernard (Lyon) (établissement opérateur d'inscription) et de Centre de Recherche en Cancérologie de Lyon (laboratoire) .

Le président du jury était Léa Payen.

Le jury était composé de Bertrand Huart, Frédérique Penault-Llorca.

Les rapporteurs étaient Raphaël Maréchal, Mario Campone.

  • Titre traduit

    Développement et caractérisation de modèles de résistance au T-DM1


  • Résumé

    Le T-DM1 est un immunoconjugué composé de l'anticorps trastuzumab qui cible HER2 lié au DM1, un agent anti-tubuline dérivé de la maytansine. Malgré son efficacité, la résistance acquise au T-DM1 a été démontré lors des tests précliniques et chez certains patients. Nous avons développé des lignées résistantes à partir de la lignée de cancer du sein MDA-MB-361 et de la lignée de cancer de l'œsophage OE-19, que nous avons exposées au T-DM1 à doses croissantes pendant une longue durée en absence ou en présence de ciclosporine A (CsA). A partir de ces conditions nous avons obtenus les lignées “TR” qui ont été exposées uniquement au T-DM1 et “TCR” qui ont été exposées au T-DM1 et CsA. Nous avons observé une augmentation de la vitesse de migration et une diminution de la force d'adhésion chez OE-19 TCR associées à une sensibilité accrue à un inhibiteur de RHOA. Aussi, la voie des prostaglandines était dérégulée chez OE-19 TR et TCR, avec une forte augmentation de l'expression de COX-2 et de prostaglandine E2 dans la lignée OE-19 TR. La sensibilité à l'aspirine, un inhibiteur des cyclooxygenases 1-2, était accrue chez les deux lignées OE-19 résistantes par rapport à la lignée parentale. En conclusion nous avons démontré que différentes voies de signalisation peuvent être impliquées dans la résistance au T-DM1. Nos résultats restent à être validés chez les patients. Nous suggérons que cibler la voie de régulation de la composition du cytosquelette ou la voie des prostaglandines pourrait permettre d'obtenir un effet thérapeutique dans le cas de cancers résistants au T-DM1


  • Résumé

    T-DM1 is an antibody-drug conjugate composed of the monoclonal antibody trastuzumab linked to DM1, a potent tubulin binding agent. Despite its efficacy in the treatment of HER2-positive breast cancer patients, acquired resistance to T-DM1 was observed during clinical trials. In order to study resistance mechanisms to T-DM1, we developed resistance models using OE-19 (esophageal) and MDA-MB-361 (breast) cancer cell lines in the absence or presence of ciclosporin A (CsA), an inhibitor of MDR1 mediated efflux. Resistant cells selected with T-DM1 alone are named “TR” and cells selected in the presence of T-DM1 and CsA are called “TCR”. OE-19 TCR cells showed modifications in adhesion gene expression, migration and adhesion strength, combined with an increased sensitivity to a RHOA inhibitor. Also, OE-19 TR cells presented an overexpression of COX-2 associated with an increased amount of PGE2 in the supernatant. A deregulation of the genes involved in the prostaglandin pathways was found in OE-19 TR and TCR cells, associated with increased sensitivity to aspirin. In conclusion, we found two signaling pathways deregulated in cell lines resistant to T-DM1. These results need to be validated using samples from patients resistant to T-DM1. Targeting the adhesion or the prostaglandin pathway could be of benefit for patients with T-DM1 resistant cancers

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